Disease onset usually occurs in the 2nd to 3rd decade of life, but may present in childhood. Sommige patiënten zijn asymptomatisch en worden nooit gediagnosticeerd. Het meest voorkomende symptoom is het plotseling optreden van focaal gevoelsverlies en spierzwakte in de distributie van een enkele zenuw. In veel gevallen worden deze acute focale symptomen uitgelokt door mechanische belasting van de zenuw, zoals compressie, repetitieve bewegingen of het strekken van de aangetaste ledematen. Vaak aangedane zenuwen zijn de peroneuszenuw aan het caput fibulae, de nervus ulnaris aan de elleboog, de nervus medianus aan de pols, de plexus brachialis en de nervus radialis. Klinische verschijnselen veroorzaakt door deze mononeuropathieën zijn onder andere vallen van de voet, gevoelloosheid en zwakte van de hand, zwakte van de arm en gevoelsverlies van de wijsvinger en duim of het laterale aspect van de hand. In 50% van de gevallen herstellen patiënten binnen enkele dagen tot maanden van deze episodes, maar anderen hebben een onvolledig herstel en lijden aan recidiverende focale sensorische en motorische tekorten. In zeldzame gevallen kan brachiale plexopathie met eenzijdige pijnloze armverlamming en gevoelsverlies een presenterend symptoom zijn. Af en toe kunnen milde stoornissen van de hersenzenuwfuncties worden gezien. Afwezige diepe peesreflexen en pes cavus voetdeformiteit worden gezien bij sommige patiënten maar niet bij anderen. Het fenotype van HNPP ontwikkelt zich vaak tot een symmetrische sensomotorische polyneuropathie bij oudere patiënten. Veel patiënten met HNPP klagen over diffuse pijn en ernstige vermoeidheid. HNPP kan ernstige verlamming van ledematen veroorzaken wanneer asymptomatische patiënten met onbekende diagnose van HNPP worden uitgedaagd tot zware lichamelijke activiteiten. Dit houdt een catastrofaal risico in bij een fractie van de patiënten met HNPP.