Abstract

Angiostrongylus cantonensis heeft sporadisch gevallen van eosinofiele meningoencephalitis veroorzaakt in Sydney, Australië. Wij beschrijven een 36-jarige man die zich subacuut presenteerde met koorts, verminderd bewustzijnsniveau, verwardheid, ophthalmoplegie en urine-incontinentie. Hij werd gediagnosticeerd met ernstige eosinofiele meningoencefalitis secundair aan vermoedelijke Angiostrongylus cantonensis op basis van klinische, serologische en radiologische bevindingen. De patiënt werd behandeld met albendazol en prednisolon met volledig neurologisch herstel. Behandeling van neuroangiostrongyliasis met anthelminthica is controversieel omdat men denkt dat het een verslechtering van de resultaten veroorzaakt door het aanwakkeren van een ontstekingsreactie als gevolg van het doden van de parasiet. Wij slaagden erin onze patiënt succesvol te behandelen met albendazol en prednisolon en bereikten een goed resultaat.

1. Inleiding

Wij beschrijven een ongebruikelijk geval van ernstige vermoedelijke Angiostrongylus meningoencephalitis met een subacute presentatie van neurologische symptomen gedurende maanden. De MRI hersenen was indrukwekkend en toonde punctate en lineaire hemorrhagic sporen die indicatief waren voor helminth invasie. De patiënt reageerde goed op de behandeling en overleefde zonder neurologische stoornissen met een diagnose die normaal geassocieerd wordt met een zeer hoog mortaliteits- en morbiditeitscijfer.

2. Case Presentation

Een 36-jarige dakloze man werd door bezorgde burgers naar het ziekenhuis gebracht wegens slaperigheid. Er kon geen voorgeschiedenis van hem worden verkregen omdat hij stom was geworden. Bij onderzoek had hij een Glasgow Coma Scale (GCS) van 9 – oogbeweging 3, verbale respons 1, en motorische respons 5. Hij was koortsig (38,5°C), tachycardisch (HR 115 bpm) met normale bloeddruk, en normale zuurstofsaturatie en ademhalingsfrequentie. Hij bleek injectiesporen op zijn armen en onderarmen te hebben, wat suggereert dat hij een intraveneuze drugsgebruiker was. Hij was incontinent van urine en had verminderde laterale blik van het rechteroog met dysconjugate oogbewegingen. Primitieve reflexen, waaronder glabellaire tik en de wortelreflex waren aanwezig. Andere neurologische onderzoeksbevindingen waren beperkt vanwege de slechte medewerking van de patiënt, maar er werden geen andere duidelijke neurologische tekenen opgewekt.

Urgente onderzoeken werden uitgevoerd die een perifere bloed leukocytose met een eosinofilie (3,34 × 109/L, referentie-interval (RI) 0,04-0,44 × 109/L) onthulden. De nierfunctie was normaal, en de leverfunctietests waren licht gestoord met een gemengd obstructief en hepatitisch beeld. Hij werd getest en bleek een chronische hepatitis C virus infectie te hebben, maar was negatief voor humaan immunodeficiëntie virus en hepatitis B virus infecties. Een lumbaalpunctie toonde intracraniële hypertensie met een openingsdruk van 25 cm H2O (RI 5-15 cm H2O). Er was een cerebrospinale vloeistof (CSF) pleocytose (465 × 106/L witte bloedcellen), met overwegend polymorphonucleaire cellen (85%) en 516 × 106/L rode bloedcellen. Het CSF-eiwit was licht verhoogd (1,12 g/L 0,15-0,45 g/L), en de glucose was laag (2,3 mmol/L 2,5-5,5 mmol/L). Hij werd behandeld met empirische antibacteriële en antivirale therapie voor meningoencefalitis. Bacteriële kweek in de CSF, vlekken van Oost-Indische inkt, cryptokokken-antigeen, flowcytometrie en polymerasekettingreactie (PCR) voor herpes simplex-virus, varicella zoster-virus, en enterovirussen waren allemaal negatief. De eerste computertomografie (CT) van de hersenen was onopvallend, en magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen (MRIB) toonde geen afwijkingen; de kwaliteit van de beelden was echter verminderd als gevolg van bewegingsartefacten. Hij verslechterde verder in zijn bewustzijnstoestand in die mate dat hij comateus was met onvrijwillig schudden van ledematen. Hij werd geïntubeerd en overgebracht naar de intensive care voor verdere verzorging. Een elektro-encefalogram toonde geen epileptiforme activiteit. Giemsa-kleuring van CSF werd aangevraagd en toonde aan dat een derde van de polymorfonucleaire cellen eosinofielen waren. Herhaalde MRIB (terwijl de patiënt comateus en geïntubeerd was) toonde lineaire en punctate hemorragische laesies in de hele cerebrum en cerebellum op susceptibiliteit-gewogen beelden maximale intensiteit projectie (SWI mip) sequentie (Figuren 1(a) en 1(b)). Deze bevindingen kwamen overeen met de migratie van de helminth. Er was ook leptomeningeale versterking in de rechter cerebellaire folia (figuur 1 (a)) en bewijs van wijdverspreide meningitis op MRIB. Een hersenbiopsie werd uitgevoerd die eosinofiele meningoencefalitis onthulde zonder detectie van helminths, vasculitis, of maligniteit (figuur 2). Een CT borst werd ook uitgevoerd die bibasal ground-glass veranderingen onthuld, mogelijk consistent met helminthische migratie. Bronchiale alveolaire spoelingen verkregen via bronchoscopie onthulden eosinofiele ophoping maar onthulden geen helminthische larven.

(a)

(b)

(a)
(b)

Figuur 2

Histopathologie van hersenbiopsie die eosinofiele infiltratie in hersenparenchym en hersenvliezen aantoont.

De patiënt werd gestart met een therapie voor vermeende Angiostrongylus cantonensis meningoencefalitis met albendazol (15 mg/kg per dag) en prednisolon (50 mg per dag) oraal. Zijn GCS verbeterde aanzienlijk, maar hij klaagde over verergerende hoofdpijn binnen de eerste 48 uur van de behandeling. Na 3 dagen behandeling met albendazol en prednisolon, verbeterde de hoofdpijn aanzienlijk en was hij volledig alert en communiceerde hij coherent. Uit de verdere anamnese bleek dat hij al enkele maanden voor de ziekenhuisopname last had van hoofdpijn, koorts, agitatie, onvast lopen en occasionele urine-incontinentie. Hij ontkende slakinname of een recente reisgeschiedenis. Er waren geen neurologische stoornissen, en de perifere eosinofilie verdween onmiddellijk na het begin van de behandeling. Bij serologisch onderzoek waren Angiostrongylus cantonensis IgG-antilichamen positief in het cerebrospinaal vocht (2,52 IE, RI 1,0) en serum (3,99 IE, RI 1,0). Cysticerca IgG was ook positief in het serum en CSF; de bevestigende immunoblottest tegen Cysticerca was echter negatief, en de klinische en radiologische bevindingen waren meer consistent met angiostrongyliasis. De bron van deze Angiostrongylus-infectie bleef onduidelijk. Hij werd tegen medisch advies in ontslagen na 8 dagen in het ziekenhuis, en hij kreeg nog 2 weken albendazol en een afbouwkuur prednisolon. Er werden hem poliklinische vervolgafspraken aangeboden, maar hij kwam niet opdagen. Zeven maanden later werd hij opnieuw klinisch beoordeeld en hij verklaarde dat hij zich na ontslag aan de voorgeschreven medicatie had gehouden. Hij had geen duidelijke complicaties van de vermoedelijke neuroangiostrongyliasis.

3. Discussie

De nematode Angiostrongylus cantonensis, ook bekend als rattenlongworm, is een van de belangrijkste veroorzakers van eosinofiele meningitis en meningoencefalitis. De worm werd voor het eerst ontdekt in de longslagaders van ratten in Guangzhou (Kanton), China, in 1935. In 1945 werd voor het eerst melding gemaakt van besmetting bij de mens in Taiwan. De ziekte komt nu in vele delen van de wereld voor en is endemisch in gematigde delen van Zuidoost-Azië, Oost-Azië, de eilanden in de Stille Oceaan, Midden-Amerika, Zuid-Amerika en het Caribisch gebied. Er zijn sporadische gevallen van Angiostrongylus cantonensis-infectie bij mensen aan de oostkust van Australië sinds 1971. De ziekte werd voor het eerst gemeld in Sydney in 2001. De eerder gemelde Australische gevallen van Angiostrongylus meningoencephalitis stierven of hadden aanzienlijke neurologische stoornissen op lange termijn. Dit is een uniek geval van ernstige Angiostrongylus meningoencephalitis met aanzienlijke neurologische stoornissen waarbij volledig herstel optrad.

Ratten zijn eindgastheren van de worm, Angiostrongylus cantonensis. De vrouwelijke vorm van de worm legt eieren in de longslagaders van de ratten, en deze rijpen uit tot larven van het eerste stadium (L1). De L1 migreren naar de keelholte, worden doorgeslikt en uitgescheiden in de uitwerpselen van de rat. Slakken die als tussengastheer fungeren, voeden zich met de uitwerpselen van ratten en zorgen ervoor dat de larven uitgroeien tot larven van het tweede (L2) en derde stadium (L3). Angiostrongyliasis bij de mens treedt op wanneer larven van het derde stadium (L3) van de nematode onbedoeld worden ingeslikt (met slijm van weekdieren verontreinigd voedsel) of door consumptie van rauwe slakken of naaktslakken. De Centers for Disease Control and Prevention (CDCP) van de VS publiceerden een rapport waarin werd vastgesteld dat vijfenvijftig procent van twaalf gevallen van angiostrongyliasis waarschijnlijk het gevolg was van de consumptie van rauwe groenten. Onze patiënt had geen voorgeschiedenis van inname van rauwe zeevruchten, weekdieren of slakken, en het mechanisme van infectie is onduidelijk. De opname van L3 was hoogstwaarschijnlijk onopzettelijk van besmet voedsel.

De worm migreert naar het centrale zenuwstelsel bij de mens en sterft dan, wat een ontstekingsreactie uitlokt. De weefselschade in het centrale zenuwstelsel is het gevolg van zowel de migratie van de worm als de ontstekingsreactie en leidt tot een reeks neurologische symptomen, meestal hoofdpijn, stijve nek, koorts, braken, rugpijn en paresthesie. De incubatieperiode van Angiostrongylus cantonensis varieert sterk, van dagen tot maanden, afhankelijk van het inoculum. Het inoculum lijkt omgekeerd evenredig te zijn met de acuraatheid van het begin van de ziekte. De subacuut progressieve neurologische presentatie met gedragsverandering gedurende een paar maanden was uniek in dit geval en kan erop wijzen dat het ingenomen inoculum klein was. De mediane incubatietijd van Angiostrongylus cantonensis infectie bij de mens is 11 dagen na ingestie van infectieuze larven.

Wij slaagden erin om snel vast te stellen dat onze patiënt eosinofiele meningoencefalitis had door de aanwezigheid van klinische kenmerken van meningoencefalitis, perifere eosinofilie, en het aantonen van eosinofiele pleocytose in CSF. Echter, het bepalen van de onderliggende etiologie van eosinofiele meningoencefalitis was een uitdaging. De hersenbiopsie en de eerste beeldvorming hielpen ons om vasculitis en maligniteit zoals lymfoom uit te sluiten. Wij vonden dat de MRI hersenen met SWI protocol nuttig was door het aantonen van lineaire en punctate hemorrhagische laesies in het cerebrum en cerebellum die suggereren van helminth migratietrajecten die microcaviteiten veroorzaken. De initiële CTB en MRIB zonder het SWI-protocol konden deze veranderingen niet aantonen om de diagnose te helpen stellen. De MRI-bevindingen in dit geval waren vergelijkbaar met de pathologisch bevestigde gevallen die eerder in Sydney waren gezien. Parasitologisch bevestigde gevallen van Angiostrongylus cantonensis in CSF of hersenbiopsie zijn zeldzaam. Soms wordt de helminthische infectie postmortem gediagnosticeerd . Indirect bewijs om de aanwezigheid van de parasieten aan te tonen is dus van cruciaal belang. Naast beeldvorming is het opsporen van een immunologische reactie op de parasieten nuttig bij de diagnose van angiostrongyliasis. De enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) test die in dit geval werd gebruikt, maakte gebruik van een ruw extract van Angiostrongylus cantonensis antigenen bereid uit larven. Deze ELISA-techniek is zeer gevoelig maar niet specifiek voor de diagnose van angiostrongyliasis. De serologische test op deze patiënt was positief voor zowel Angiostrongylus als Cysticerca species. Dit geeft aan dat serologische tests kruisreacties kunnen veroorzaken tussen verschillende soorten parasieten. De immunoblot test voor Cysticerca was echter negatief, en de radiologische bevindingen waren niet consistent met cysticercosis, wat ons hielp te concluderen dat de diagnose Angiostrongylus meningoencephalitis was. Overgebleven serum voor een bevestigende western blot analyse voor Angiostrongylus was niet beschikbaar.

Optimaal beheer van Angiostrongylus meningoencephalitis is onzeker, vooral bij patiënten met ernstige neurologische stoornissen. CDCP richtlijnen bevelen ondersteunende behandeling aan met analgetica, zorgvuldige verwijdering van CSF om hoofdpijn als gevolg van verhoogde intracraniële druk te verlichten, en corticosteroïden om ontsteking te temperen. Van anthelminthica zoals albendazol wordt gedacht dat ze een ontstekingsreactie opwekken door afstervende organismen met mogelijke verergering van neurologische stoornissen. In een observationele studie werd ook aangenomen dat albendazol geen gunstig effect zou hebben naast corticosteroïden. Aan de andere kant is albendazol op grote schaal gebruikt in Thailand, China en Taiwan met gunstige effecten in het verminderen van de duur van de ziekte, verlichting van de symptomen, en een bijdrage aan volledig herstel . Albendazol bleek de duur van de hoofdpijn bij eosinofiele meningitis te verkorten in een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie met een steekproefgrootte van 71, uitgevoerd in Thailand. In overeenstemming met dit bewijs hebben wij albendazol en een hoge dosis prednisolon bij onze patiënt gebruikt met een goed effect. Albendazol is een relatief veilig medicijn met als belangrijkste bijwerking hoofdpijn (waarschijnlijk als gevolg van ontstekingsreacties op stervende parasieten), hepatotoxiciteit, en af en toe gastro-intestinale bijwerkingen van misselijkheid en braken.

Ongecompliceerde eosinofiele meningitis is meestal zelflimiterend en heeft een goede prognose. Daarentegen blijft de prognose van ernstige eosinofiele meningoencefalitis meestal onbewaakt. Het sterftecijfer bedroeg meer dan 90% voor patiënten die comateus werden met ernstige eosinofiele meningoencefalitis ten gevolge van Angiostrongylus cantonensis infectie . Een volledig neurologisch herstel na ernstige neurologische stoornissen als gevolg van neuroangiostrongyliasis lijkt ongewoon te zijn. Wij veronderstellen dat onze patiënt volledig herstelde als gevolg van de combinatie van een klein inoculum van infectieuze larven en een snelle combinatiebehandeling met albendazol en prednisolon.

Dit geval benadrukt de noodzaak om Angiostrongylus cantonensis te beschouwen als een oorzaak van eosinofiele meningoencefalitis en dat een goede klinische respons op behandeling kan worden bereikt.

Conflicts of Interest

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.