Puritus wordt ’s nachts verergerd bij vele systemische en dermatologische ziekten, wat resulteert in rapporten van aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven en slaapstoornissen. Op dit moment zijn de onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor nachtelijke jeuk niet goed begrepen. Nachtelijke pruritus kan in verband worden gebracht met het circadiane ritme van jeuk mediatoren en mogelijk met de verstoring van dergelijke patronen. Dagelijkse veranderingen in de fysiologie van de huid, zoals temperatuur en barrièrefunctie, kunnen ook een rol spelen. De schaarste aan specifieke behandelingsmogelijkheden voor nachtelijke pruritus is alarmerend en moet door toekomstig onderzoek worden aangepakt. Dit overzicht beschrijft de omvang van het probleem dat gepaard gaat met nachtelijke pruritus, de impact die het heeft op patiënten, mogelijke onderliggende mechanismen en, ten slotte, behandelingsopties. Trefwoorden: nachtelijke pruritus; nachtelijke jeuk; circadiane ritmen; huidfysiologie; behandeling; mechanismen.

(Accepted February 27, 2007.)

Acta Derm Venereol 2007; 87: 295-298.

Gil Yosipovitch, Afdeling Dermatologie, Wake Forest University Medical Center, Medical Center Boulevard, Winston Salem, North Carolina, 27157, USA. E-mail: [email protected]

Itch wordt ’s nachts verergerd bij veel systemische en dermatologische ziekten (1). Het doel van dit overzicht is om de omvang van het probleem in verband met nachtelijke pruritus, de impact die het heeft op patiënten, mogelijke onderliggende mechanismen en behandelingsopties te schetsen.

Tot 65% van de patiënten met inflammatoire huidaandoeningen, waaronder psoriasis (2), atopische dermatitis (3) en chronische idiopathische urticaria (4), hebben melding gemaakt van toegenomen jeuk ’s nachts. Cutane aandoeningen zoals lichen simplex chronicus (5) en scabiës (6) worden ook gekenmerkt door nachtelijke pruritus. Bovendien hebben patiënten met systemische ziekten, waaronder chronisch nierfalen (7) en hematopoietische aandoeningen (8), ook melding gemaakt van een verergering van de jeuk ’s nachts. De verstoring van het slaappatroon veroorzaakt door nachtelijke pruritus is een belangrijk probleem. Kinderen met atopische dermatitis brachten gemiddeld 46 minuten minder tijd bewegingsloos of slapend door dan controles, zoals gemeten met versnellingsmeters in hun eigen huis (9). Bovendien werd aangetoond dat volwassen patiënten met atopische dermatitis minder sliepen, twee keer zo vaak wakker werden en meer tijd wakker doorbrachten tijdens deze waakse episodes, wat resulteerde in een lagere algemene slaapefficiëntie in vergelijking met controles (10). Deze vermindering van de hoeveelheid en de kwaliteit van de slaap heeft een goed gedocumenteerd schadelijk effect op de menselijke prestaties, en draagt bij tot prikkelbaarheid, slaperigheid overdag, verminderd functioneren en psychologische problemen (11, 12).

Er zijn verschillende studies die de relatie tussen nachtelijke pruritus en de verschillende stadia van de slaap hebben onderzocht. Aoki et al. (13) toonden aan dat ernstig jeukende patiënten weinig tijd doorbrachten in de diepe niet-REM slaap (stadium 3 en 4) en ontdekten dat krab episodes tijdens alle slaap stadia voorkwamen, hoewel de frequentie hoger was in stadium 1 niet-REM slaap. Andere studies hebben aangetoond dat bij patiënten met jeukende huidziekten, vooral atopische dermatitis, pruritus vaker voorkomt in de stadia 1, 2 en REM dan in de diepe niet-REM slaap (14, 15).

Pruritus verstoort niet alleen de slaap, maar draagt ook bij aan depressie, agitatie, veranderingen in eetgewoonten, en concentratieproblemen. Verminderd seksueel verlangen en seksuele functie wordt ook gemeld onder veel patiënten met jeuk (2-4). Een ander belangrijk punt van zorg is dat pruritus leidt tot verhoogde cutane ontsteking, die verdere jeuk en krabben veroorzaakt, bekend als de jeuk-krab cyclus (16). Vaak zijn patiënten zich niet bewust van de mate waarin ze ’s nachts krabben en zo verder bijdragen aan huidontsteking. Het is duidelijk dat nachtelijke pruritus een aanzienlijke invloed heeft op zowel de slaap als de kwaliteit van leven.

Mogelijke ONDERliggende MECHANISMEN (Tabel I)

De onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor nachtelijke pruritus zijn onduidelijk. Een mogelijke verklaring kan verband houden met het circadiane ritme van de huidtemperatuur en het trans-epidermale waterverlies (TEWL). Het is aangetoond dat TEWL ’s nachts aanzienlijk toeneemt en ’s morgens minimaal is (17). De hogere TEWL ’s avonds suggereert dat de epidermale barrièrefunctie op dat moment niet optimaal is, waardoor irriterende en jeuk veroorzakende stoffen gemakkelijker kunnen binnendringen. Bovendien werd onlangs aangetoond dat TEWL geassocieerd is met jeukintensiteit bij patiënten met atopische dermatitis (18) en dat beschadiging van het stratum corneum met aceton/ether en water een krabrespons uitlokt bij muismodellen (19). De gerapporteerde stijging van de huidtemperatuur gedurende de nacht kan een andere plausibele verklaring zijn voor de nachtelijke verergering van pruritus (17). Er is gemeld dat jeuk wordt verergerd door omgevingswarmte (2) en er is gesuggereerd dat warmte de jeukgevoeligheid kan verhogen door het effect op zenuwuiteinden (20).

Pruritus en pijn hebben een complexe interactie, die nog maar net begint te worden opgehelderd. Een vermindering van pijn kan jeuk induceren, terwijl een pijnlijke prikkel jeuk kan verminderen. Bovendien hebben verschillende opioïdreceptoren verschillende effecten op pruritus. Zowel μ-opioïde receptor agonisten als κ-opioïde receptor antagonisten kunnen jeuk induceren, terwijl, niet verrassend, μ-receptor antagonisten en κ-receptor agonisten jeuk kunnen verminderen (21). Bovendien is aangetoond dat patiënten met atopische dermatitis een significant verhoogde concentratie van serum β-endorfine hebben in vergelijking met controles (22) en dat er een significante down-regulatie van μ-opioid receptor expressie is in de epidermis van dergelijke patiënten (23). Interessant is dat β-endorfine ook geassocieerd is met zowel de jeukintensiteit als de ernst van de ziekte bij atopische dermatitispatiënten (18). Al deze observaties zijn van belang gezien het goed gedocumenteerde circadiane ritme van pijn (24). Hoewel het exacte patroon van pijnperceptie varieert met verschillende ziekteprocessen, tonen zowel menselijke als dierlijke gegevens aan dat er een duidelijk circadiaan ritme is voor de plasma- en hersenconcentraties van β-endorfine en enkefalines, met piekwaarden die altijd optreden tijdens de activiteitsperiode (24). Eén hypothese die nachtelijke pruritus verklaart, betreft een disfunctie van het circadiane ritme waarbij verschillende opioïden vrijkomen, met pieken in de avonduren in tegenstelling tot de ochtend. Interessant is dat een disfunctie in de dagelijkse secretie van melatonine, het belangrijkste hormoon dat het circadiane ritme regelt, reeds werd gerapporteerd bij patiënten met atopische dermatitis (25).

Een van de belangrijkste circadiane ritmen in het menselijk lichaam betreft de hypothalamus-hypofyse-as. De corticosteroïdenniveaus bereiken gewoonlijk ’s avonds een dieptepunt, wat betekent dat de ontstekingsremmende effecten van dit hormoon in die tijd minimaal zijn, wat een verergering van ontstekingsziekten van de huid mogelijk maakt. Een ander belangrijk circadiaan ritme betreft het autonome zenuwstelsel (ANS), waarbij de parasympathische tonus ’s nachts toeneemt en de sympathische tonus ’s morgens (26). Dit circadiane ritme in de werking van het ANS zou een rol spelen bij nachtelijke astma (27) en zou dus ook een rol kunnen spelen bij nachtelijke exacerbaties van pruritis atopica, gezien de grote overlap tussen deze twee ziekteprocessen.

Andere plausibele verklaringen voor nachtelijke pruritus kunnen te maken hebben met de verstoring van de circadiane patronen van cytokines en prostaglandines (PG). Van interleukine (IL)-2, IL-8 en IL-31 is aangetoond dat ze allemaal jeuk induceren, terwijl interferon (INF)-γ een gunstig effect liet zien (28). Er is aangetoond dat er een nachtelijke toename is in de afscheiding van IL-2 bij gezonde vrijwilligers, waardoor mogelijk meer vatbare personen vatbaar zijn voor jeuk (29). Wat PG’s betreft, is een dagelijkse verandering in de secretie van diafyseaal bot van ratten gerapporteerd (30). Met uitzondering van prostacycline, vond verhoogde secretie van PGD2, PGE2 en thromboxaan B2 plaats tijdens de avond- en nachturen. De pijnlijke botaandoeningen osteoid osteoma (31) en osteolytische metastatische kanker (32) hebben ook verhoogde PG niveaus laten zien. Bovendien werd gesuggereerd dat PGD2 en PGE2 het herstelproces versnellen van cutane barrière verstoring veroorzaakt door mechanisch krabben, via specifieke prostanoïde DP1, EP3 en EP4 receptoren (33). Wij postuleren dat het circadiane ritme van PG verstoord is bij patiënten met exacerbaties van jeuk ’s nachts.

Nocturnale pruritus kan ook een psychologische component hebben. Exacerbaties van pijn zijn toegeschreven aan het gebrek aan externe prikkels (34) en verveling (35), die beide normaal gesproken toenemen tijdens de avonduren en voor het slapen gaan. Deze verklaring zou ook de toename van jeuk ’s nachts kunnen verklaren. Bovendien leidt het gebrek aan afleiding ’s nachts tot meer ruminaties en angst, wat op zijn beurt tot mentale stress leidt. Van zowel mentale stress als depressie is aangetoond dat ze de waarneming van pruritus versterken (36).

Hulpmiddelen (tabel II)

Hoewel er verschillende soorten middelen beschikbaar zijn – zowel vrijrecept – die niet-specifieke pruritus kunnen verlichten, is de schaarste aan behandelingen voor nachtelijke jeuk verbazingwekkend. Specifieke behandelingsopties zijn duidelijk nodig gezien de grote impact die nachtelijke pruritus heeft op de slaap en de kwaliteit van leven. Orale antihistaminica zijn van oudsher de hoeksteen van de behandeling van pruritus. Hoewel kalmerende antihistaminica door hun slaapverwekkende werking een rol kunnen spelen bij de behandeling van nachtelijke jeuk, is er weinig objectief bewijs dat niet-sederende antihistaminica de jeuk verlichten (16, 37, 38). Slaappillen worden soms ook voorgeschreven om nachtelijke pruritus te verminderen, maar er zijn weinig studies die de werkzaamheid ervan hebben onderzocht. Interessant is dat Ebata et al. (39) de effecten onderzochten van een van de meest gebruikte benzodiazepinen, nitrazepam, op nachtelijk krabben. Hoewel directe observatie geen verandering in de totale tijd van krabben liet zien, rapporteerden patiënten die nitrazepam gebruikten een verbeterde slaap en een verminderd krabben.

Mirtazapine heeft aangetoond nachtelijke jeuk te verminderen bij patiënten met chronische pruritus (40). Dit antidepressivum werkt als een antagonist op noradrenerge α2-receptoren en 5-HT2 en 5-HT3 serotoninereceptoren, waardoor de centrale noradrenerge en serotonerge neurotransmissie toeneemt. Het heeft ook een sedatief effect door zijn H1-antihistamine-eigenschappen. Welk van deze mechanismen de anti-prurituswerking van mirtazapine bewerkstelligt is nog onduidelijk, maar er is gesuggereerd dat het α2-adrenerge antagonisme centraal werkt om pruritus te verminderen (40). Gezien de mogelijke rol van opioïden bij nachtelijke pruritus, kan butorfanol ook een gunstig therapeutisch effect hebben. Van deze κ-opioïde receptor agonist en μ-receptor antagonist is reeds aangetoond dat hij effectief is bij de behandeling van chronische hardnekkige jeuk (41). Het feit dat dit geneesmiddel ook sederende eigenschappen heeft, maakt het potentieel zeer nuttig bij de behandeling van nachtelijke pruritus en een grote prospectieve studie zou van groot belang zijn.

Gezien het feit dat TEWL geassocieerd is met de jeukintensiteit bij patiënten met atopische dermatitis en dat deze ’s nachts toeneemt, kunnen vochtinbrengers en verzachtende middelen een centrale rol spelen bij de behandeling van nachtelijke pruritus. Deze producten hydrateren niet alleen de huid, maar produceren ook een afsluitende film die de verdamping van water beperkt. Hydraterende crèmes met een lage pH-waarde kunnen bijzonder nuttig zijn bij het optimaliseren van de barrièrefunctie van de huid doordat ze de normale zure pH-waarde van het huidoppervlak handhaven (16). Bovendien kunnen vochtinbrengers met een lage pH-waarde nog meer voordeel bieden door hun vermindering van de tryptase-activiteit, waarvan bekend is dat deze de proteïnase-geactiveerde receptor-2 (PAR-2) in de zenuwvezels van de huid activeert (42). De topische calcineurineremmers, tacrolimus en pimecrolimus, kunnen ook een rol spelen bij de behandeling van nachtelijke pruritus. Van tacrolimus is aangetoond dat het de pruritus van atopische dermatitis verlicht, hoewel het geen direct anti-puritisch effect heeft (43). Bovendien toonde behandeling met pimecrolimuscrème een verbetering van de huid aan die correleerde met een verbeterde slaap bij kinderen met atopische dermatitis (44).

Zoals hierboven vermeld, kan nachtelijke jeuk verband houden met het circadiane ritme van mediatoren en de mogelijke verstoring van dergelijke patronen. De suprachiasmatische nucleus, gelegen in de hypothalamus net boven het optische chiasme, vormt de menselijke pacemaker die bekend staat als de circadiane of biologische klok (45). Hij ontvangt essentiële perifere input van zowel licht als melatonine (46). Bijgevolg worden helder licht en melatonine afzonderlijk en samen gebruikt bij de behandeling van circadiane ritmestoornissen zoals geavanceerde en vertraagde slaapfasesyndromen, jetlag, ploegenarbeid en seizoensgebonden affectieve stoornis (47). Lichttherapie en melatonine kunnen dus een rol spelen bij de behandeling van nachtelijke pruritus. Lichttherapie gericht op de ogen is inderdaad met succes gebruikt om de ernstige jeuk van cholestase te behandelen (48). Bovendien is aangetoond dat melatonine met gecontroleerde afgifte de slaapkwaliteit bij ouderen verbetert (49).

CONCLUSION

In summary, nachtelijke pruritus is een belangrijk probleem bij veel systemische en cutane aandoeningen. Het heeft duidelijk een grote invloed op de slaap en de kwaliteit van leven, en wordt vaak over het hoofd gezien door veel clinici. Op dit moment zijn de onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze exacerbaties van pruritus ’s nachts nog onduidelijk. Wij stellen voor dat nachtelijke jeuk gerelateerd is aan het circadiane ritme van verschillende mogelijke mediatoren, alsook aan de huidtemperatuur en de barrièrefunctie. De schaarste aan specifieke behandelingsmogelijkheden is ook zorgwekkend en er is een grote behoefte om dit gebied in de toekomst aan te pakken.

1. Yosipovitch G. Pruritus. An Update. Curr Probl Dermatol 2003; 15: 135-164.

2. Yosipovitch G, Goon A, Wee J, Chan YH, Goh CL. The prevalence and clinical characteristics of pruritus among patients with extensive psoriasis. Br J Dermatol 2000; 143: 969-973.

3. Yosipovitch G, Goon AT, Wee J, Chan YH, Zucker I, Goh CL. Itch characteristics in Chinese patients with atopic dermatitis using a new questionnaire for the assessment of pruritus. Int J Dermatol 2002; 41: 212-216.

4. Yosipovitch G, Ansari N, Goon A, Chan YH, Goh CL. Klinische kenmerken van pruritus bij chronische idiopathische urticaria. Br J Dermatol 2002; 147: 32-36.

5. Koca R, Altin R, Konuk N, Altinyazar HC, Kart L. Slaapstoornissen bij patiënten met lichen simplex chronicus en de relatie met nachtelijk krabben: een case control studie. South Med J 2006; 99: 482-485.

6. Chouela E, Abeldano A, Pellerano G, Hernandez MI. Diagnose en behandeling van scabiës: een praktische gids. Am J Clin Dermatol 2002; 3: 9-18.

7. Dar NR, Akhter A. Klinische kenmerken van uremische pruritus bij patiënten die hemodialyse ondergaan. J Coll Physicians Surg Pak 2006; 16: 94-96.

8. Stadie V, Marsch WC. Jeukaanvallen met gegeneraliseerde hyperhydrosis als eerste symptomen van de ziekte van Hodgkin. J Eur Acad Dermatol Venereol 2003; 17: 559-561.

9. Benjamin K, Waterston K, Russell M, Schofield O, Diffey B, Rees JL. De ontwikkeling van een objectieve methode voor het meten van krabben bij kinderen met atopische dermatitis geschikt voor klinisch gebruik. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 33-40.

10. Bender BG, Leung SB, Leung DY. Actigrafie beoordeling van slaapstoornissen bij patiënten met atopische dermatitis: een objectieve maat voor levenskwaliteit. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 598-602.

11. Dahl RE, Bernhisel-Broadbent J, Scanlon-Holdford S, Sampson HA, Lupo M. Slaapstoornissen bij kinderen met atopische dermatitis. Arch Pediatr Adolesc Med 1995; 149: 856-860.

12. Dahl RE. The impact of inadequate sleep on children’s daytime cognitive function. Semin Pediatr Neurol 1996; 3: 44-50.

13. Aoki T, Kushimoto H, Hishikawa Y, Savin JA. Nocturnal scratching and its relationship to the disturbed sleep of itchy subjects. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 268-272.

14. Savin JA, Paterson WD, Oswald I, Adam K. Further studies of scratching during sleep. Br J Dermatol 1975; 93: 297-302.

15. Monti JM, Vignale R, Monti D. Sleep and nighttime pruritus in children with atopic dermatitis. Sleep 1989; 12: 309-314.

16. Dawn A, Yosipovitch G. Behandeling van jeuk bij psoriasis. Dermatol Nurs 2006; 18: 227-233.

17. Yosipovitch G, Xiong GL, Haus E, Sackett-Lundeen L, Ashkenazi I, Maibach HI. Time-dependent variations of the skin barrier function in humans: transepidermal water loss, stratum corneum hydration, skin surface pH, and skin temperature. J Invest Dermatol 1998; 110: 20-23.

18. Lee CH, Chuang HY, Shih CC, Jong SB, Chang CH, Yu HS. Transepidermaal waterverlies, serum IgE en bèta-endorfine als belangrijke en onafhankelijke biologische markers voor de ontwikkeling van jeukintensiteit bij atopische dermatitis. Br J Dermatol 2006; 154: 1100-1107.

19. Yosipovitch G. Dry skin and impairment of barrier function associated with itch – new insights. Int J Cosmet Sci 2004; 26: 1-7.

20. Cormia FE. Experimentele histamine pruritus. I. Invloed van fysieke en psychologische factoren op de drempelreactiviteit. J Invest Dermatol 1952; 19: 21-34.

21. Ikoma A, Steinhoff M, Stander S, Yosipovitch G, Schmelz M. The neurobiology of itch. Nat Rev Neurosci 2006; 7: 535-547.

22. Glinski W, Brodecka H, Glinska-Ferenz M, Kowalski D. Verhoogde concentratie van bèta-endorphin in de sera van patiënten met ernstige atopische dermatitis. Acta Derm Venereol 1995; 75: 9-11.

23. Bigliardi-Qi M, Lipp B, Sumanovski LT, Buechner SA, Bigliardi PL. Changes of epidermal mu-opiate receptor expression and nerve endings in chronic atopic dermatitis. Dermatology 2005; 210: 91-99.

24. Labrecque G, Vanier MC. Biological rhythms in pain and in the effects of opioid analgesics. Pharmacol Ther 1995; 68: 129-147.

25. Schwarz W, Birau N, Hornstein OP, Heubeck B, Schonberger A, Meyer C, Gottschalk J. Alterations of melatonin secretion in atopic eczema. Acta Derm Venereol 1988; 68: 224-229.

26. Harris CD. Neurophysiology of sleep and wakefulness. Respir Care Clin N Am 2005; 11: 567-586.

27. Hilton MF, Umali MU, Czeisler CA, Wyatt JK, Shea SA. Endogene circadiane controle van het menselijk autonoom zenuwstelsel. Comput Cardiol 2000; 27: 197-200.

28. Steinhoff M, Bienenstock J, Schmelz M, Maurer M, Wei E, Biro T. Neurophysiological, neuroimmunological, and neuroendocrine basis of pruritus. J Invest Dermatol 2006; 126: 1705-1718.

29. Lissoni P, Rovelli F, Brivio F, Brivio O, Fumagalli L. Circadiane secreties van IL-2, IL-12, IL-6 en IL-10 in relatie tot het licht-donker ritme van het pijnappelhormoon melatonine bij gezonde mensen. Nat Immun 1998; 16: 1-5.

30. Yosipovitch G, Yosipovitch Z, Harell D, Ashkenazi I, Erman A. Diurnal rhythm of prostanoid secretion from bone/marrow organ in the rat. Bone 1995; 17: 79-83.

31. Ciabattoni G, Tamburrelli F, Greco F. Increased prostacyclin biosynthesis in patients with osteoid osteoma. Eicosanoids 1991; 4: 165-167.

32. Shih LY, Shih HN, Chen TH. Bone resorption activity of osteolytic metastatic lung and breast cancers. J Orthop Res 2004; 22: 1161-1167.

33 Honma Y, Arai I, Hashimoto Y, Futaki N, Sugimoto M, Tanaka M, Nakaike S. Prostaglandine D2 en prostaglandine E2 versnellen het herstel van cutane barrièreverstoring geïnduceerd door mechanisch krabben bij muizen. Eur J Pharmacol 2005; 518: 56-62.

34. Belgrado MJ. Het volgen van de aanwijzingen voor neuropathische pijn. Distributie en andere aanwijzingen onthullen de oorzaak en de behandelingsaanpak. Postgrad Med 1999; 106: 127-140.

35. Shvartzman P. Pijnbestrijding. In: Rakel R, editor. Saunders Manual of Medical Practice. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2000, p. 43-45.

36. Krishnan A, Koo J. Psyche, opioïden, en jeuk: therapeutische consequenties. Dermatol Ther 2005; 18: 314-322.

37. Klein PA, Clark RA. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999; 135: 1522-1525.

38. Krause L, Shuster S. Mechanism of action of antipruritic drugs. BMJ 1983; 287: 1199-1200.

39. Ebata T, Izumi H, Aizawa H, Kamide R, Niimura M. Effects of nitrazepam on nocturnal scratching in adults with atopic dermatitis: a double-blind placebo-controlled cross-over study. Br J Dermatol 1998; 138: 631-634.

40. Hundley JL, Yosipovitch G. Mirtazapine for reducing nocturnal itch in patients with chronic pruritus: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 889-891.

41. Dawn AG, Yosipovitch G. Butorfanol voor de behandeling van hardnekkige pruritus. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 527-531.

42. Steinhoff M, Neisius U, Ikoma A, Fartasch M, Heyer G, Skov PS, et al. Proteinase-activated receptor-2 medieert jeuk: een nieuwe route voor pruritus in de menselijke huid. J Neurosci 2003; 23: 6176-6180.

43. Ruzicka T, Bieber T, Schopf E, Rubins A, Dobozy A, Bos JD, et al. A short-term trial of tacrolimus ointment for atopic dermatitis. European Tacrolimus Multicenter Atopic Dermatitis Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 816-821.

44. Leo HL, Bender BG, Leung SB, Tran ZV, Leung DY. Effect van pimecrolimus crème 1% op huidconditie en slaapstoornissen bij kinderen met atopische dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 691-693.

45. Richardson GS. The human circadian system in normal and disordered sleep. J Clin Psychiatry 2005; 66 Suppl 9: 3-9.

46. Buijs RM, Scheer FA, Kreier F, Yi C, Bos N, Goncharuk VD, Kalsbeek A. Organisatie van circadiane functies: interactie met het lichaam. Prog Brain Res 2006; 153: 341-360.

47. Lewy AJ, Emens J, Jackman A, Yuhas K. Circadiaans gebruik van melatonine bij de mens. Chronobiol Int 2006; 23: 403-412.

48. Bergasa NV, Link MJ, Keogh M, Yaroslavsky G, Rosenthal RN, McGee M. Pilot study of bright-light therapy reflected to the eyes for the pruritus of chronic liver disease. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1563-1570.

49. Garfinkel D, Laudon M, Nof D, Zisapel N. Improvement of sleep quality in elderly people by controlled-release melatonin. Lancet 1995; 346: 541-544.