Abstract

Wij rapporteren een geval van een jonge vrouw met acute myeloïde leukemie status postallogene transplantatie die multiply recurrente chloromen ontwikkelde langs perifere zenuwen in de afwezigheid van beenmerg recidief, alle behandeld met bestralingstherapie. De patiënte is momenteel ziektevrij, bijna vier jaar na haar eerste posttransplantatie chloroom. De casus is uniek vanwege de geïsoleerde betrokkenheid van het perifere zenuwstelsel, het zeldzame posttransplantatie voorkomen, en het indolente beloop zonder beenmergherugval ondanks meerdere extramedullaire recidieven.

1. Inleiding

Chloroma (ook granulocytair sarcoom of myeloïd sarcoom genoemd) is een zeldzame, extramedullaire tumor die bestaat uit onrijpe granulocytaire cellen. Het werd voor het eerst beschreven in 1811 en door King in 1853 “chloroma” genoemd vanwege zijn groene kleur. Het verband met leukemie werd later vastgesteld in 1893.

Chloromen worden gerapporteerd bij 2,5%-9,1% van patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) en treden gelijktijdig, volgend op, of zelden voorafgaand aan het begin van leukemie op. De aanwezigheid van een extramedullair recidief van leukemie wordt vaak geassocieerd met een slechte prognose. De klinische verschijnselen van chloromen zijn divers gezien de verschillende plaatsen waar ze voorkomen. Involvement van geïsoleerde perifere zenuwen door chloromen is uiterst zeldzaam en is alleen gedocumenteerd in beperkte rapporten voorafgaand aan meer wijdverspreide recidief in de meerderheid van de gevallen.

2. Case Report

In juni 2004, een 21-jarige blanke vrouw presenteerde zich met pieken van koorts, blauwe plekken, kortademigheid, en malaise. Laboratoriumresultaten toonden een aantal witte bloedcellen van 21.700/μL met 47% circulerende blasten. Een daaropvolgende beenmerg evaluatie toonde AML met del(9q). De lumbaalpunctie was negatief voor betrokkenheid van het cerebrale ruggenmergvocht (CSF). De patiënt werd onmiddellijk behandeld met cytarabine (Ara-C) 200 mg/m2 continue infusie gedurende zeven dagen en idarubicine 12 mg/m2 dagelijks gedurende drie dagen. Beenmergonderzoek op dag 14 toonde residuele leukemie aan, en herhalingsonderzoek van het beenmerg drie weken later was negatief. De patiënte werd vervolgens geconsolideerd behandeld met vier cycli Ara-C in hoge dosis.

Tijdens de chemotherapie ontwikkelde de patiënte pijn in haar linkerschouder die uitstraalde langs de linkerarm vanaf de elleboog naar de twee ulnaire vingers met gevoelloosheid in die vingers. De pijn nam toe en er werd verder onderzoek verricht, waaronder elektromyografie (EMG), die consistent was met een ulnaire neuropathie. De patiënt onderging een transpositie van de nervus ulnaris en een carpale tunnel release vanwege nieuwe lichte gevoelloosheid in de duim. De klachten van de patiënte ontwikkelden zich ondanks de ingreep tot een verminderde dorsiflexie van de linker grote teen, gevoelloosheid van haar rechter kuit, en gevoelloosheid en zwakte van de rechter duim en wijsvinger. Tien maanden na haar initiële diagnose gaf geassocieerde vermoeidheid aanleiding tot een nieuw beenmergonderzoek, dat consistent was met recidief AML. Magnetic resonance imaging (MRI) van de plexus brachialis en de lumbale wervelkolom toonde bilaterale betrokkenheid van de plexus brachialis door een vermoedelijk chloroom en leukemische infiltratie van de linker en rechter lumbosacrale plexus.

De patiënte begon een behandeling met mitoxantrone en etoposide. Herhaal beenmergonderzoek was negatief en herhaalde MRI’s van de plexus brachialis en de lumbale wervelkolom toonden aan dat de leukemische betrokkenheid was verdwenen. Hoewel er na de behandeling geen biopsie van de chloromen werd uitgevoerd, was men op grond van de beschikbare beeldvorming, de klinische verbetering en de resultaten van de beenmergaspiratie van mening dat de patiënt een volledige respons op de behandeling had bereikt. De patiënt onderging een allogene beenmergtransplantatie van een onverwante donor. Het conditioneringsschema omvatte een totale lichaamsbestraling (TBI) van 1375 cGy in 11 fracties, driemaal daags toegediend, met een consoliderende boost voor de linker brachiale plexus van 600 cGy in vier dagelijkse fracties. De boost werd toegevoegd omdat residuele microscopische ziekte niet kon worden uitgesloten. Graft versus host disease (GVHD) profylaxe omvatte tacrolimus plus methotrexaat.

Herhaalde beenmergaspiratie na de transplantatie toonde cytogenetische remissie aan met volledig donorchimerisme en een normaal karyotype. De patiënt onderging vijf maandelijkse doses intrathecaal Ara-C (70 mg) als profylaxe voor het centrale zenuwstelsel (CZS). Cytopathologie op alle CSF monsters was negatief voor maligniteit. Het verloop van de patiënt na de transplantatie werd gecompliceerd door leverschimmelinfecties, GVHD, waarbij het bovenste deel van het maagdarmkanaal en de lever betrokken waren, en nierinsufficiëntie, resulterend in een zeer langzaam maar lichamelijk opmerkelijk herstel met uiteindelijk een triatlontraining. Tijdens de immuunsuppressie met tacrolimus en prednison ontwikkelde de patiënt leukemie cutis van de rechterborst, die volledig verdween toen de immuunsuppressieve medicatie werd afgebouwd. Een beenmerg evaluatie op het moment van de huidbiopsie toonde een normaal karyotype, alle donor door diagnostische moleculaire pathologie.

Ongeveer een jaar na de transplantatie, ontwikkelde de patiënte progressieve linker intrinsieke handzwakte met een geassocieerde palpabele massa in haar linker bovenste extremiteit. Een MRI-onderzoek was consistent met een chloroom van de biceps brachi langs het verloop van de musculocutane zenuw. Naaldaspiratie van de massa was consistent met leukemische infiltratie; CSF-analyse en beenmergaspiratie op het moment van de perifere zenuwbiopsie waren negatief voor leukemische betrokkenheid, en polymorfisme-analyse met DNA-primers toonde volledige donorenting aan. De patiënt kreeg een bestralingskuur van 3000 cGy in 15 fracties voor de massa, met volledige klinische oplossing van de laesie bij voltooiing van de behandeling.

Even maanden na voltooiing van de laatste bestralingskuur van de patiënte, ontwikkelde zij nieuwe pijn in rechterarm en -been. Onderzoek inclusief MRI’s toonde drie vermoedelijke chloromen aan bij de rechter elleboog (nervus ulnaris), rechter bovenste deltoideus (nervus axillaris), en rechter psoas regio (plexus lumbar). Biopsie van de rechter psoas laesie was consistent met een chloroom (Figuur 1); CSF-analyse en beenmergbiopsie waren negatief en polymorfisme-analyse detecteerde geen gastheercellen. De patiënte onderging haar derde bestralingskuur van de rechter elleboog, het rechter deltaspiergebied en de rechter paraspinale psoasmassa, elk met 2400 cGy in 12 fracties. Alle plaatsen vertoonden een klinische en radiografische respons (figuur 1) bij de follow-up. Drie maanden na beëindiging van de behandeling ontwikkelde de patiënte nieuwe pijn in haar linker eerste en tweede teen. Beeldvorming was consistent met een linker peroneus zenuwchloroom waarvoor zij 2400 cGy in 12 fracties kreeg.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
(g)

De patiënte was volledig van de immunosuppressie af en deed het goed zonder verdere therapie tot 14 maanden later, toen zij een nieuwe massa in haar linkeronderarm voelde, die werd onderzocht en consistent was met een leukemisch infiltraat. Verder onderzoek bracht geen systemische ziekte aan het licht en beenmergonderzoek toonde volledige donorchimerisme en geen CSF betrokkenheid. De patiënt was neurologisch asymptomatisch; neurologisch onderzoek wees echter uit dat de nervus medianus was aangetast. Er werd begonnen met een kuur van 2400 cGy in 12 fracties in de linkeronderarm, die klinisch werd opgelost. Ondanks de vele recidieven en bestralingskuren van de patiënte, bleef ze in uitstekende fysieke conditie met voortdurende deelname aan triatlons en wegwedstrijden.

Ondanks het feit dat zij enkele maanden daarvoor een lage dosis donorlymfocyten-infuus van CD3+ cellen/kg had gekregen, ontwikkelde de patiënte ongeveer een jaar na haar laatste bestraling zwakte aan de rechter onderste extremiteit langs de femorale distributie. MRI, computertomografie (CT) en positronemissietomografie (PET) wezen op een chloma van de rechter dijbeenzenuw dat zich uitstrekte tot in het rechter lieskanaal (figuur 2). De patiënt kreeg nog een kuur van 2400 cGy in 12 fracties met een kegel naar beneden om overlapping met het eerdere bestralingsveld te voorkomen (rechts psoas-chloroom). Klinische verbetering werd waargenomen in de loop van de behandeling zonder enige geassocieerde behandeltoxiciteit. Herhaalde MRI één maand na de behandeling toonde volledige resolutie aan.

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Sedert de voltooiing van haar laatste bestralingstherapie heeft zij geen verdere therapie gekregen en heeft zij geen tekenen van terugkeer van chloroom of leukemie vertoond; de patiënte is voornemens haar triatlontraining te hervatten.

3. Discussie

De meest voorkomende locaties van chloromen zijn huid, weke delen, bot, periosteum, en lymfeknopen . Centraal zenuwstelsel (CNS) betrokkenheid is zeldzaam, maar is beschreven in tal van case reports . Daarentegen is geïsoleerde betrokkenheid van het perifere zenuwstelsel (PNS) zonder epidurale of leptomeningeale betrokkenheid uiterst zeldzaam. Een uitgebreid overzicht van de literatuur documenteert slechts vier van dergelijke gevallen. In drie van de gevallen kwam de leukemie van de patiënt vervolgens binnen een kort tijdsinterval terug, hetzij in het CSF of in het merg, met de dood tot gevolg; autopsie in het vierde geval toonde leukemische cellen aan in de ogen, maar geen in het CSF of in het merg.

De incidentie van chloromen die zich ontwikkelen na allogene transplantatie is gerapporteerd bij 0,2-1,3% van de patiënten die transplantatie ondergingen met over het algemeen slechte overleving . Interessant is dat in deze twee retrospectieve series een groot deel (48%) van de chloromen voorkwamen in de structuren van het CZS en de eierstokken, wat suggereert dat chloromen zouden kunnen ontstaan in sanctuary sites waar leukemische cellen de behandeling met chemoradiotherapie overleven. De behandeling van chloromen na allogene transplantatie is controversieel. Agressieve behandeling met een tweede transplantatie is een optie; de werkzaamheid en veiligheid hiervan zijn echter niet vastgesteld. Donor lymfocyten infusie is ook geprobeerd met klinische belofte in een select aantal gevallen. Lokale therapie met bestraling is ook gebruikt voor palliatie.

In het huidige geval suggereert de betrokkenheid van het PNS voor en na de transplantatie dat de perifere zenuwen dienen als een toevluchtsoord. Het is bekend dat leukemische cellen in het CZS en de testikels, die inherente barrières hebben, aan systemische therapie ontsnappen. Het bestaan van een bloed-zenuw barrière zou kunnen verklaren hoe een terugval van acute leukemie kan ontstaan door leukemische cellen die in de perifere zenuwen zijn achtergebleven. De toediening van intrathecale chemotherapie en het gebruik van een testis boost voor mannen tijdens TBI kunnen deze barrières overwinnen; er bestaat echter geen dergelijke methode om de bloed-zenuw barrière te omzeilen. Het is daarom verwonderlijk dat niet meer recidieven in het PNS optreden.

Chloromen na transplantatie worden traditioneel beschouwd als de eerste manifestatie van recidiverende systemische ziekte. Er zijn echter zeldzame geïsoleerde extramedullaire terugvallen van leukemie zonder gelijktijdige betrokkenheid van het beenmerg na allogene transplantatie beschreven. Bij onze patiënt kan de selectieve betrokkenheid van extramedullaire plaatsen worden toegeschreven aan een differentieel gunstig graft versus leukemie (GVL) effect op het beenmerg in vergelijking met het PNS. Dit heeft geresulteerd in een uitstekende ziektecontrole met bestralingstherapie alleen. De ongewoon lange overleving, het indolente verloop en de afwezigheid van mergrecidief bij deze patiënt, ondanks herhaalde chloromen, zijn eerder beschreven in zeldzame gevallen na transplantatie. Opmerkelijk bij onze patiënt was de reactie van de leukemie cutis op het intrekken van de immuunsuppressie, wat suggereert dat GVL adequaat was om de ziekte in de huid, een niet geprivilegieerde plaats van het orgaan, onder controle te houden.

De zeldzame incidentie van chloromen, hun vaak verkeerde diagnose en variabele lokalisaties hebben geleid tot beperkte klinische ervaring en dus tot een gebrek aan consensus over behandelingsrichtlijnen. De rol van bestraling in hun behandeling is typisch palliatief geweest aangezien lage doses hebben geresulteerd in uitstekende ziektecontrole en symptoomverlichting. In tegenstelling tot oudere studies die het gebruik van ten minste 3000 cGy ondersteunen, suggereert onze ervaring met dit geval en andere dat 2400 cGy voldoende is. Bovendien is de aan de behandeling gerelateerde toxiciteit bij deze patiënt minimaal geweest, ondanks het feit dat zij TBI en meerdere kuren met lage doses bestraling heeft ondergaan, hetgeen suggereert dat in dit geval de zorgvuldig geplande herbestraling veilig was. De toepasbaarheid van dit type behandeling op gelijkaardige gevallen moet van geval tot geval worden bekeken, aangezien alle gevallen van herbestraling zorgvuldig moeten worden onderzocht. Hoewel de meerderheid van de chloromen zal leiden tot systemische recidieven die systemische therapie rechtvaardigen, zouden geïsoleerde, indolente extramedullaire recidieven een groeiende minderheid kunnen vormen naarmate de allogene transplantatie verder verbetert. Dergelijke geïsoleerde recidieven kunnen baat hebben bij bestralingstherapie.

Concluderend zijn wij van mening dat dit geval een belangrijke bijdrage levert aan ons beperkte begrip van chloromen door bewijs te leveren dat perifere zenuwen kunnen dienen als een toevluchtsoord voor leukemische cellen en een oorsprong van chloromen. Dit bestrijdt de overtuiging dat chloromen altijd voorafgaan aan systemische recidief en suggereert een evoluerende rol voor bestralingstherapie in de behandeling van chloromen naast palliatie. Verdere, meer uitgebreide studies van chloromen zijn gerechtvaardigd om een optimale behandeling te bepalen.

Conflict of Interests

De auteurs hebben geen disclaimers of conflicterende belangen.