Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve ziekte. Mutaties in het Fused in Sarcoma/Translocated in Liposarcoma (FUS/TLS) gen veroorzaken een subset van familiaire ALS gevallen en zijn ook betrokken bij sporadische ALS. FUS is typisch gelokaliseerd in de celkern. De ALS-gerelateerde FUS-mutaties veroorzaken cytoplasmatische mis-lokalisatie en de vorming van stresskorrelachtige structuren. Abnormale cytoplasmatische FUS lokalisatie werd ook gevonden in een subset van frontotemporale dementie (FTLD) gevallen zonder FUS mutaties. Om de functie van FUS beter te begrijpen, hebben we wild-type en mutant FUS pull-downs uitgevoerd, gevolgd door proteomische identificatie van de interagerende eiwitten. De interacterende partners van FUS die we identificeerden zijn betrokken bij meerdere routes, waaronder chromosomale organisatie, transcriptie, RNA splicing, RNA transport, gelokaliseerde translatie, en stress respons. FUS interageerde met hnRNPA1 en Matrin-3, RNA bindende eiwitten waarvan mutaties ook familiaire ALS veroorzaken, wat suggereert dat hnRNPA1 en Matrin-3 gemeenschappelijke pathogene rollen met FUS kunnen spelen. De FUS interacties vertoonden een verschillende RNA afhankelijkheid. Tal van FUS interagerende partners die we identificeerden zijn componenten van exosomen. We vonden dat FUS zelf aanwezig was in exosomen, wat suggereert dat de secretie van FUS zou kunnen bijdragen aan de cel-tot-cel verspreiding van FUS pathologie. FUS-interagerende eiwitten werden afgezonderd in de cytoplasmatische mutant FUS insluitingen, wat zou kunnen leiden tot hun misregulatie of functieverlies, wat bijdraagt aan de ALS-pathogenese. Onze resultaten geven inzicht in de fysiologische functies van FUS en in belangrijke paden waar mutant FUS kan interfereren met cellulaire processen en mogelijk kan bijdragen aan de pathogenese van ALS.