Prader-Willi-syndroom (PWS) is een genetische ziekte die wordt veroorzaakt door het verlies van expressie van genen van vaderlijke oorsprong in de regio 15q11-q13 van chromosoom 15. De belangrijkste kenmerken van het syndroom zijn neonatale hypotonie, voedingsproblemen in de zuigelingenleeftijd, karakteristieke gezichten, verstandelijke handicap, gedragsveranderingen, GH-deficiëntie, hypogonadisme, en hyperfagie. Hyperfagie leidt tot de ontwikkeling van obesitas op jonge leeftijd, wat, samen met de complicaties, de belangrijkste oorzaak is van morbiditeit en mortaliteit bij PWS.1

PWS is de belangrijkste genetische oorzaak van obesitas. Desondanks is het een zeldzame ziekte, met een incidentie van ongeveer 1:10.000-1:30.000 van de bevolking.1 Het zou daarom kunnen worden gedegradeerd tot de groep van zeldzame ziekten, die de belangstelling van een paar mensen probeert te wekken. Het is echter een model van extreme zwaarlijvigheid met als voornaamste kenmerk hyperfagie, en is daarom een uitstekend model om de complexe mechanismen die de eetlust reguleren te onderzoeken.

Twee verschillende voedingsstadia zijn traditioneel gerapporteerd bij kinderen met PWS: een eerste stadium tijdens de zuigelingenperiode, gekenmerkt door voedings- en groeimoeilijkheden, en een tweede stadium waarin hyperfagie begint en leidt tot de ontwikkeling van zwaarlijvigheid. Het proces is echter complexer dan het lijkt, en de laatste jaren zijn tot zeven verschillende fasen gerapporteerd.2 Onder deze fasen moet worden opgemerkt dat, anders dan het zou kunnen lijken, gewichtstoename voorafgaat aan hyperfagie, en dus begint voordat de calorie-inname toeneemt.

Bovendien is bij personen met PWS, in vergelijking met obese en gezonde controles, de snelheid van de inname continu en constant, zonder vertraging, zodat de voedselinname langer duurt. Ze zijn later klaar met eten en hebben eerder weer honger. De sleutel lijkt eerder een gebrek aan verzadiging te zijn dan een overmatige eetlust.3

Wat betreft de perifere signalen die het verzadigingsgevoel reguleren, zijn in de afgelopen decennia verschillende peptiden en hormonen bestudeerd bij patiënten met PWS, volwassenen en kinderen, zowel in nuchtere als postprandiale omstandigheden. Geen van deze stoffen is op zichzelf verantwoordelijk voor hyperfagie, maar waarschijnlijk spelen vele ervan een rol bij het ontstaan ervan. Bijvoorbeeld, normalisatie van hoge niveaus van ghreline, een orexigene hormoon, gerapporteerd bij PWS door somatostatine behandeling is niet aangetoond dat de inname bij deze patiënten vermindert.4 Evenzo, hoewel zowel nuchtere als postprandiale niveaus van pancreas polypeptide (een anorexigene peptide) laag zijn bij personen met PWS, is het resultaat van infusie van deze peptide controversieel.5

Wat betreft andere intestinale peptiden met een anorexigene werking zoals GLP-1 en cholecystokinine, zijn er geen verschillen gevonden tussen personen met PWS en controles.6 De relatie tussen PWS en andere anorexigene peptiden zoals peptide YY, pancreas polypeptide, of amyline is ook complex. Sommige studies hebben verlaagde nuchtere niveaus van peptide YY en een afgeknotte postprandiale respons kunnen aantonen die zouden kunnen bijdragen aan het gebrek aan verzadiging en ook gerelateerd zouden kunnen zijn aan het gebrek aan afname van ghreline.7 Tot op heden zijn amyline niveaus bij kinderen met PWS slechts in één studie getest,8 die lage niveaus na inname rapporteerde in vergelijking met obese controles, wat zou kunnen bijdragen aan het gebrek aan verzadiging. Tenslotte zijn de niveaus van brain-derived neurotrophic factor (BDNF) bij kinderen met PWS in een enkele studie gerapporteerd.9 BDNF, een neurotrofine dat betrokken is bij de neuronale ontwikkeling en plasticiteit, is betrokken bij de eetlustcontrole door remming van orexigene hormonen in de arcuate kern van de hypothalamus. In de bovengenoemde studie werden lage nuchtere BDNF niveaus gezien bij kinderen met PWS in vergelijking met obese en gezonde controles.

Op centraal niveau werd in postmortem studies een afname van het aantal en het volume van oxytocine afscheidende neuronen (die een anorexigene rol spelen) in de hypothalamus paraventriculaire kern waargenomen bij personen met PWS in vergelijking met gezonde personen.10 Er zijn geen veranderingen gevonden in andere onderzochte neuropeptiden en receptoren, zoals de neuronen NPY/AGRP of POMC/CART. Neuroimaging studies hebben ook verschillen aangetoond in de hoogte van de adenohypofyse bij patiënten met PWS in vergelijking met gezonde proefpersonen, radiografische afwezigheid van de achterste hypofyse, of andere hypofyseveranderingen.11

In de afgelopen jaren heeft functionele neuroimaging met behulp van technieken zoals PET en MRI nieuwe mogelijkheden geopend om hersengebieden te bestuderen die betrokken zijn bij de eetlustcontrole. Zo is er een gebrek aan activatie van gebieden die gerelateerd zijn aan verzadiging na inname gesuggereerd bij proefpersonen met PWS, evenals een verhoogde activatie van gebieden die gerelateerd zijn aan honger en motivatie (hippocampus en orbitofrontale cortex) bij het zien van hypercalorisch versus hypocalorisch voedsel.12 Het lijkt erop dat de activatie van deze gebieden bij PWS niet alleen abnormaal is in reactie op voedselstimuli of in de postprandiale toestand, maar ook in de basale toestand, waarin verminderde connectiviteit tussen hersengebieden die betrokken zijn bij inname en beloning is gerapporteerd.

Zoals eerder opgemerkt, kan geen van deze mechanismen hyperfagie bij PWS op zichzelf verklaren. Hyperfagie weerspiegelt waarschijnlijk disfunctie van meerdere eetlustremmende en verzadigingsregulerende systemen. In de komende jaren zullen naar verwachting meer gegevens beschikbaar komen over de perifere signalen die betrokken zijn bij de eetlustregulatie, met name over die signalen waarover nu minder informatie beschikbaar is, evenals aanvullende informatie over de hersennetwerken die bij dit proces betrokken zijn, afkomstig uit functionele neuroimaging studies. Hoewel dus een toenemend aantal stukjes van de puzzel bekend is, moeten er waarschijnlijk nog veel worden ontdekt en, wat belangrijker is, moeten de mechanismen worden gevonden die hen met elkaar in verband brengen.