Challenges for the utility of endophenotypes

Omdat diagnoses worden verkregen als een routine-aspect van klinische behandeling en psychopathologie-onderzoek, zijn ze gemakkelijk te verkrijgen zonder extra kosten. Maatregelen voor endofenotypen daarentegen vereisen doorgaans een intensieve laboratoriumbeoordeling door geschoold personeel, waarbij dure en tijdrovende procedures worden gebruikt die mogelijk onaantrekkelijk zijn voor deelnemers. Een kosten-batenanalyse suggereert dat om gen-ontdekking te ondersteunen, endofenotypes eigenschappen moeten hebben die hun toepassing kostenefficiënt maken. Idealiter zouden ze genetisch eenvoudiger moeten zijn dan klinische fenotypes, zodat hun genetische architectuur gemakkelijker te onderscheiden is. Ze zouden ook geassocieerd moeten zijn met genetische varianten die grote effecten hebben, maar hoe groot het effect moet zijn om een genetische variant praktisch bruikbaar te maken, is voor discussie vatbaar. Als de effecten even groot zijn als die welke voor klinische fenotypes worden waargenomen, zullen even grote maar veel moeilijker te verkrijgen consortium-gebaseerde megasamples nodig zijn, wat waarschijnlijk een praktische belemmering zal vormen.

In een reeks artikelen hebben mijn collega’s en ik 17 endofenotypen geëxtraheerd uit vijf elektrofysiologische protocollen, waaronder spontane scalp-opgenomen elektro-encefalografische activiteit, hersengebeurtenis-gerelateerde potentialen in een visuele stimulus-discriminatietaak, een antisaccade eye-tracking maat voor remmende controle, emotionele modulatie van de defensieve startle oog-knipperreflex, en sympathisch zenuwstelsel arousal geïndexeerd door elektrodermale activatie . We gebruikten dezelfde a priori analyses voor alle 17 endofenotypes, en publiceerden de resultaten gelijktijdig om de vele problemen te vermijden die verondersteld worden verantwoordelijk te zijn voor onreproduceerbare wetenschappelijke bevindingen. Wij gebruikten een niet gescreende, epidemiologische steekproef van meer dan 4900 tweeling- en familie-deelnemers die in grote lijnen representatief was voor de bevolking van de staat Minnesota. Daarom waren de resultaten niet afhankelijk van willekeurig opgelegde inclusie- of exclusiecriteria, wat repliceerbaarheid kan bemoeilijken. We onderzochten veel voorkomende en zeldzame varianten en voerden empirisch gedreven, discovery-gebaseerde analyses uit, en ook hypothese-gedreven kandidaat-genen- en single nucleotide polymorfisme (SNP) analyses.

‘SNP erfelijkheidsgraad’ werd geëvalueerd met behulp van genoombrede complexe kenmerkanalyse, die bevestigde dat onverwante individuen die hetzelfde endofenotype hadden, gemeenschappelijke SNPs deelden. Hieruit kunnen we concluderen dat, in deze studiesteekproef, de onderzochte endofenotypes erfelijk waren, en dat hun genetisch signaal kon worden gedetecteerd in de onderzochte SNPs. Niettemin konden wij geen van de eerder in de literatuur gerapporteerde bevindingen bevestigen. De sterkste effectgrootte die we vonden was voor antisaccade error en, hoewel ongetwijfeld opgeblazen, was het effect goed voor minder dan 1% van de variantie in antisaccade inhibitory control. De P300 event-related potential – de positieve afbuiging van hersengolven die ongeveer 300 ms na een onverwachte gebeurtenis optreedt – is in verband gebracht met meer dan een half dozijn verschillende stoornissen en is een van de meest bestudeerde en gevalideerde endofenotypen. De grootste effectgrootte die we voor P300 vonden, zou een steekproef van meer dan 20.000 individuen vereisen om genoombrede significantie te bereiken. We concludeerden dat geen van onze endofenotypes geassocieerd waren met genetische varianten die een grote effectgrootte hadden. Onze endofenotypes bleken polygene complexe kenmerken te zijn, net als de klinische fenotypes waarmee ze geassocieerd zijn. In dit opzicht lijken ze veel op genetische biomarkers die geassocieerd zijn met medisch relevante aandoeningen, zoals cholesterolgehalte, botmineraaldichtheid, body mass index, en hartslag .

Met uitzondering van de hartslag in rust, die bijna geen aandacht heeft gekregen als een mogelijk endofenotype, maar die met succes is geassocieerd met genetische varianten door medische biomarker wetenschappers, is er geen psychiatrisch endofenotype dat algemeen geaccepteerde geverifieerde genetische varianten heeft . We kunnen niet zeggen dat zo’n bevinding nooit zal worden gedaan, maar we kunnen wel zeggen dat het onwaarschijnlijk is dat we eindeloos doorgaan met een onderzoeksstrategie met kleine steekproeven en te weinig mankracht, in de verwachting dat dit een soort doorbraak in genetisch inzicht zal opleveren. Met steekproeven die in de tienduizenden lopen, zouden we in staat moeten zijn om de genetische architectuur van endofenotypes uit te werken, maar tegen een prijs die waarschijnlijk aanzienlijk hoger is dan de prijs die gepaard gaat met het vertrouwen op maatregelen die gebaseerd zijn op vragenlijsten en interviews.