Nieuwsbericht

Maandag, 28 september 2020

NIH-gefinancierde studie wijst op genen die de oprichting van neurale circuits tijdens de vroege ontwikkeling regelen.

In een artikel gepubliceerd in Nature Genetics, bevestigen onderzoekers dat ongeveer 14% van alle gevallen van cerebrale parese, een invaliderende hersenaandoening waarvoor geen genezing bestaat, kan worden gekoppeld aan de genen van een patiënt en suggereren dat veel van die genen bepalen hoe hersencircuits worden bedraad tijdens de vroege ontwikkeling. Deze conclusie is gebaseerd op het grootste genetische onderzoek naar cerebrale parese dat ooit is uitgevoerd. De resultaten hebben geleid tot aanbevolen veranderingen in de behandeling van ten minste drie patiënten, wat het belang onderstreept van inzicht in de rol die genen spelen bij de aandoening. Het werk werd grotendeels gefinancierd door het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), onderdeel van de National Institutes of Health.

“Onze resultaten leveren het sterkste bewijs tot nu toe dat een aanzienlijk deel van de gevallen van cerebrale parese kan worden gekoppeld aan zeldzame genetische mutaties, en daarbij hebben we verschillende belangrijke genetische paden geïdentificeerd die hierbij betrokken zijn,” zei Michael Kruer, M.D., een neurogeneticus bij Phoenix Children’s Hospital en de University of Arizona College of Medicine – Phoenix en een senior auteur van het artikel. “We hopen dat dit patiënten die leven met cerebrale parese en hun dierbaren een beter begrip van de aandoening zal geven en artsen een duidelijker stappenplan voor het diagnosticeren en behandelen.”

Cerebrale parese treft ongeveer één op 323 kinderen in de Verenigde Staten. De symptomen van de aandoening verschijnen al vroeg in de kindertijd en leiden tot een breed scala van blijvend invaliderende problemen met beweging en houding, waaronder spasticiteit, spierzwakte en abnormaal lopen. Bijna 40% van de patiënten heeft enige hulp nodig bij het lopen. Bovendien kunnen veel patiënten ook epileptische aanvallen, blindheid, gehoor- en spraakproblemen, scoliose en verstandelijke handicaps hebben.

Sinds de eerste officiële beschrijving in 1862 hebben wetenschappers verhitte discussies gevoerd over de vraag of cerebrale parese wordt veroorzaakt door problemen bij de geboorte. Het is bijvoorbeeld bekend dat te vroeg geboren baby’s of baby’s die tijdens de geboorte te weinig bloed of zuurstof krijgen, een grotere kans hebben om aan de aandoening te lijden. Later concludeerden onderzoekers echter dat een meerderheid (85-90%) van alle gevallen aangeboren is, oftewel met de ziekte wordt geboren, en sommige studies hadden gesuggereerd dat cerebrale parese erfelijk zou kunnen zijn. Desondanks waren de oorzaken van veel gevallen bij kinderen onopgehelderd gebleven.

Toen ontdekten wetenschappers in 2004 de eerste genetische mutatie waarvan bekend is dat die cerebrale parese veroorzaakt. Sindsdien zijn er nog meer mutaties geïdentificeerd en afhankelijk van hoe een experiment werd uitgevoerd, hebben wetenschappers geschat dat 2 tot 30% van alle gevallen in verband kan worden gebracht met een verkeerde spelling in het DNA van een patiënt. In deze studie hebben de onderzoekers een eerdere schatting ondersteund en benadrukt welke genen een cruciale rol kunnen spelen bij de aandoening.

“Cerebrale parese is een van de oudste onopgeloste mysteries van de neurologie. De resultaten van deze studie laten zien hoe vooruitgang in genomisch onderzoek wetenschappers voorziet van het harde bewijs dat ze nodig hebben om de oorzaken achter deze en andere slopende neurologische aandoeningen te ontrafelen,” zei Jim Koenig, Ph.D., programmadirecteur bij NINDS.

De studie werd geleid door Sheng Chih (Peter) Jin, Ph.D., assistent-professor genetica aan de Washington University School of Medicine, St. Louis, en Sara A. Lewis, Ph.D., een post-doc in het lab dat Dr. Kruer leidt.

De onderzoekers zochten naar wat bekend staat als “de novo,” of spontane, mutaties in de genen van 250 families uit de Verenigde Staten, China en Australië door een samenwerking die mogelijk werd gemaakt door het International Cerebral Palsy Genomics Consortium. Deze zeldzame mutaties worden verondersteld te ontstaan wanneer cellen per ongeluk fouten maken bij het kopiëren van hun DNA terwijl ze zich vermenigvuldigen en delen. Een geavanceerde techniek, whole exome sequencing genaamd, werd gebruikt om de exacte codes van elk gen dat in de chromosomen van de patiënten was opgenomen, uit te lezen en te vergelijken met die van hun ouders. Eventuele nieuwe verschillen vertegenwoordigden de novo mutaties die ofwel gebeurden terwijl het sperma of de eicel van een ouder zich vermenigvuldigde of na de conceptie.

In eerste instantie vonden de onderzoekers dat de cerebrale parese patiënten hogere niveaus van potentieel schadelijke de novo mutaties hadden dan hun ouders. Veel van deze mutaties bleken geconcentreerd te zijn in genen die zeer gevoelig zijn voor de geringste veranderingen in de DNA-lettercode. In feite schatten zij dat ongeveer 11,9% van de gevallen kon worden verklaard door schadelijke de novo mutaties. Dit gold vooral voor de idiopathische gevallen, die geen bekende oorzaak hadden en de meerderheid (62,8%) van de gevallen in de studie uitmaakten.

Bijna nog eens 2% van de gevallen bleek verband te houden met recessieve, of zwakkere, versies van genen. Dit verhoogde de schatting van het aantal gevallen dat in verband kon worden gebracht met genetische problemen van 11,9% tot 14%, zoals eerder was gemeld.

Meer nog, de resultaten leidden tot aanbevelingen voor meer op maat gemaakte behandelingen van drie patiënten.

“De hoop van het menselijk genoom onderzoek is dat het artsen zal helpen de beste, meest gepersonaliseerde, matches te vinden tussen behandelingen en ziekten. Deze resultaten suggereren dat dit mogelijk kan zijn voor sommige patiënten met cerebrale parese,” zei Chris Wellington, programmadirecteur in de Division of Genome Sciences bij het NIH’s National Institute of Human Genome Research, dat ook steun verleende aan de studie.

Toen de onderzoekers de resultaten nader bekeken, ontdekten ze dat acht genen twee of meer schadelijke de novo mutaties hadden. Vier van deze genen, RHOB, FBXO31, DHX32 en ALK, waren nieuw en betrokken bij CP, terwijl de andere vier in eerdere studies waren geïdentificeerd.

De onderzoekers waren vooral verrast door de RHOB- en FBXO31-resultaten. Twee gevallen in de studie hadden dezelfde spontane mutatie in RHOB. Evenzo hadden twee andere gevallen dezelfde de novo mutatie in FBXO31.

“De kans dat dit willekeurig gebeurt, is ongelooflijk klein. Dit suggereert dat deze genen in hoge mate gekoppeld zijn aan cerebrale parese,” zei Dr. Jin.

De onderzoekers keken ook naar de genen achter andere hersenontwikkelingsstoornissen en ontdekten dat ongeveer 28% van de cerebrale parese-genen die in deze studie zijn geïdentificeerd, zijn gekoppeld aan een verstandelijke handicap, 11% aan epilepsie en 6,3% aan autismespectrumstoornissen. Daarentegen vonden de onderzoekers geen significante overlapping tussen cerebrale parese genen en die welke betrokken zijn bij de neurodegeneratieve aandoening Alzheimer, die de hersenen op latere leeftijd aantast.

“Onze resultaten ondersteunen het idee dat cerebrale parese niet één enge ziekte is, maar een spectrum van overlappende neurologische ontwikkelingsproblemen,” zei dr. Lewis.

Verder analyse van de resultaten suggereerde dat veel van de genen die ze in deze studie vonden, waaronder zes van de acht genen die twee of meer de novo mutaties hadden, de bedrading van neurale circuits tijdens de vroege ontwikkeling controleren. Meer bepaald is bekend dat deze genen betrokken zijn bij ofwel de bouw van eiwitsteigers die de perimeters van neurale circuits omlijnen, ofwel bij de groei en uitbreiding van neuronen terwijl zij bedraden.

Experimenten op fruitvliegen, formeel bekend als Drosophila melanogaster, ondersteunden dit idee. Om dit te doen, muteerden de onderzoekers vliegversies van de bedradingsgenen die zij in de cerebrale parese patiënten hadden geïdentificeerd. Zij ontdekten dat mutaties in 71% van deze genen tot gevolg hadden dat vliegen problemen kregen met bewegen, waaronder lopen, draaien en balanceren. De resultaten suggereerden dat deze genen een kritieke rol spelen in beweging. Ze schatten dat er slechts een kans van 3% was dat deze problemen zich zouden voordoen als ze blind elk gen in het vliegengenoom hadden gemuteerd.

“Behandelingen voor cerebrale parese patiënten zijn al tientallen jaren niet veranderd,” zei Dr. Kruer. “In de toekomst zijn we van plan om te onderzoeken hoe deze resultaten kunnen worden gebruikt om dat te veranderen.”

Deze studies werden ondersteund door de NIH (NS106298, NS091299, HG006504, HD050846, HL143036), de Cerebral Palsy Alliance Research Foundation, de Doris Duke Charitable Foundation (CSDA 2014112), de Scott Family Foundation, Cure CP, de National Health and Medical Research Council (Australië; grant 1099163), The Tenix Foundation, de National Natural Science Foundation van China (U1604165), Henan Key Research Program van China (171100310200), VINNOVA (Sweden’s Innovation Agency; 2015-04780), de James Hudson Brown-Alexander Brown Coxe Postdoctoral Fellowship aan de Yale University School of Medicine, en de American Heart Association (18POST34060008).

https://www.ninds.nih.gov is ’s lands belangrijkste financier van onderzoek naar de hersenen en het zenuwstelsel. De missie van NINDS is om fundamentele kennis over de hersenen en het zenuwstelsel te vergaren en die kennis te gebruiken om de last van neurologische ziekten te verminderen.

Over de National Institutes of Health (NIH):NIH, de nationale instantie voor medisch onderzoek, omvat 27 instituten en centra en is een onderdeel van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services. NIH is het belangrijkste federale agentschap dat fundamenteel, klinisch en translationeel medisch onderzoek uitvoert en ondersteunt, en onderzoek doet naar de oorzaken, behandelingen en genezing van zowel veel voorkomende als zeldzame ziekten. Voor meer informatie over het NIH en zijn programma’s kunt u terecht op www.nih.gov.

NIH…Turning Discovery Into Health®

###.