IIPhD, assistent hoogleraar aan de afdeling Dermatologie en Radiotherapie van de FMB – Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brazilië

Mailing Address

ABSTRACT

Er zijn verschillende veel voorkomende mucocutane bijwerkingen gerelateerd aan chemotherapie, hetzij door directe cytotoxische werking of door overgevoeligheid voor de geneesmiddelen. De auteurs melden een ontsteking in meerdere seborrheïsche keratosen na chemotherapie met gemcitabine bij een patiënte onder behandeling voor pancreaskanker. Bovendien bespreken zij de relatieve goedaardigheid van deze gebeurtenis en waarschuwen zij voor de noodzaak om systemische, door chemotherapie veroorzaakte huidbijwerkingen correct te identificeren.

Keywords: Antineoplastische middelen; Antineoplastische middelen/bijwerkingen; Keratosis, seborrheic; Nucleic acid synthesis inhibitors

INLEIDING

Seborrheic keratoses of seborrheic verrucae zijn goedaardige huidletsels die op volwassen leeftijd veel voorkomen, hun oorsprong vinden in de epidermis, meestal bruinachtig zijn, en hun voornaamste kenmerk is folliculaire prominentie, met vorming van pseudocysten in folliculaire pseudo-openingen. De borst is de meest getroffen plaats, maar ze kunnen in elke huidregio voorkomen 1.

De etiologie is onbekend, met een sterke familieassociatie, en ze komen vaker voor bij Kaukasiërs. Onlangs is gesteld dat epidermale groeifactoren een rol spelen bij het ontstaan ervan.

Enkele ontstekingsverschijnselen, zoals eczemen, en chemotherapie van inwendige gezwellen kunnen leiden tot het ontstaan van seborrheïsche keratosen of de ontsteking ervan bevorderen.2.

Het toenemend gebruik van nieuwe chemotherapeutische geneesmiddelen leidt tot nieuwe bijwerkingen op de huid of andere lichaamszones. Van de nucleoside-analogen (NA), waaronder gemcitabine, is bekend dat ze plotselinge ontsteking van seborrheïsche keratosen veroorzaken 3,4,5,6. Ontsteking van actinische keratosen en plaveiselcelcarcinomen worden ook in verband gebracht met andere chemotherapeutische middelen 7.

De auteurs presenteren een geval van ontsteking van seborrheïsche keratosen na gebruik van gemcitabine, bij een patiënt die onder behandeling was voor alvleesklierkanker.

CASE REPORT

Een 58-jarige Kaukasische vrouw presenteerde plotselinge geelzucht en werd onderworpen aan abdominale echografie, die uitgezet Wirsung’s kanaal, pancreasoedeem en choledocolithiasis aantoonde. Er werd een biliodigestieve afleidingsoperatie uitgevoerd en de galblaas werd verwijderd. De tumormarker CA 19,9 niveaus waren verhoogd en daalden dramatisch binnen enkele maanden na de chirurgische verwijdering.

Vier maanden later toonde een controle computertomografie een groeiende massa in de kop van de pancreas, geassocieerd met trombose en invasie van de omliggende vaten, en chirurgie werd niet overwogen vanwege het hoge risico. Ondertussen vertoonde de tumormarker CA 19.9 een expressieve stijging.

Cytoreductieve behandeling werd geïndiceerd met chemotherapie met gemcitabine. Na de tweede sessie presenteerde zij intense pruritus in meerdere reeds bestaande seborroïsche keratosen op de bovenstam, die oedeemachtig, erythemateus en schilferend werden (Figuren 1 en 2).

Het histopathologisch onderzoek toonde seborrheïsche keratose aan met ontsteking in de onderliggende dermis, zonder aanwijzingen voor neoplastisch pancreasweefsel in de laesies (figuur 3).

Ze begon met orale antihistaminica en topisch corticosteroïd met gemiddelde potentie, met volledige controle van het klinische beeld en geen noodzaak om chemotherapie sessies te onderbreken.

DISCUSSIE

Chemotherapeutische geneesmiddelen worden op grote schaal gebruikt voor de behandeling van neoplasma’s en auto-immuunziekten als de hoofd- of adjuvante agent 2. Zij veroorzaken vaak verscheidene bijwerkingen, waarvan sommige dosisafhankelijk zijn (schema 1).

Deze effecten kunnen optreden door directe toxische werking, het meest frequente mechanisme (dat bijvoorbeeld stomatitis en alopecia veroorzaakt), ontstekingsinductie en overgevoeligheid 1,2,8.

Weefsels met een hoge celvernieuwingssnelheid, zoals de huid en haar adnexa, zijn vaak betrokken, hetgeen leidt tot een verminderde kwaliteit van leven 7.

Sommige effecten zijn voorspelbaar, zoals erosieve stomatitis, een aftenzweer of alopecia als gevolg van anagene effluvium. Andere worden minder vaak waargenomen, zoals hyperpigmentatie van de huid en ontsteking van goedaardige huidtumoren.

Er zijn enkele patronen van bijwerkingen veroorzaakt door specifieke chemotherapeutica, waaronder bleomycine-geïnduceerde dermatitis flagellate 9 en acneiforme erupties geïnduceerd door epidermale groeifactorremmers, die tekenen zijn van een goede therapeutische evolutie 10.

Er zijn in de literatuur zeldzame gevallen gemeld van ontsteking van seborrheïsche keratosen geïnduceerd door NA (cytarabine) gebruikt voor de behandeling van patiënten met maligniteiten, voornamelijk hematologische en longneoplasmen 3,5,6,8.

Gemcitabine, dat in dit geval werd voorgeschreven, is een recent nucleoside-analoog dat als antineoplastisch middel wordt gebruikt. Het werkt na fosforylering in het intracellulaire medium, remt het enzym ribonucleotide reductase en bindt zich aan de DNA-streng die wordt gedupliceerd. Daardoor blokkeert het de celdeling tussen de G1- en de S-fase van de celcyclus, hetgeen resulteert in celdood 11.

Het volledige mechanisme van dit proces is nog niet volledig begrepen. Aangenomen wordt dat de ontsteking van seborrheïsche keratosen optreedt als een direct cytotoxisch effect in de keratinocyten. Een andere mogelijke verklaring zou zijn dat de tumor groeipeptiden vrijgeeft en dat het chemotherapeuticum deze cyclus onderbreekt, wat tot ontsteking leidt, waardoor het ontstaan van het teken van Leser-Trelat 10 gerechtvaardigd wordt. Het bestaan van overgevoeligheidsverschijnselen kan echter niet worden uitgesloten, aangezien het infiltraat van lymfocyten in de huid in verband wordt gebracht met de ontsteking van deze huidlaesies.

Wanneer een nucleoside-analoog alleen in kleine seborrheïsche keratosen ontsteking veroorzaakt, kan dit klinisch lijken op gedissemineerde herpes zoster 3. Grotere laesies behouden de kenmerken van seborrheïsche keratose, zelfs wanneer ze ontstoken zijn, en helpen bij het onderscheid met andere vesiculaire aandoeningen. Het histopathologisch onderzoek kan ook bijdragen tot de diagnose van dergelijke gevallen.

Naast de vermelde geneesmiddelen kunnen ook 5-fluorouracil, docetaxel, vincristine, doxorubicine, dactinomycine en cisplatine ontstekingen veroorzaken bij seborrheïsche keratosen 4.

Drugserupties, virale exantheem, schimmel- en bacteriële infecties, huidmetastasen van primaire neoplasma’s zijn differentiële diagnoses die overwogen moeten worden 7,8.

Als de reactie zelfbeperkt is, is het gebruik van NA niet gecontra-indiceerd in geval van ontsteking van seborrheïsche keratosen geïnduceerd door de agentia. Herhaling van de ontsteking kan al dan niet worden waargenomen wanneer patiënten opnieuw worden blootgesteld aan NA 5,7.

Dermatologen moeten zich bewust zijn en weten hoe zij de bijwerkingen veroorzaakt door chemotherapeutische middelen vroegtijdig kunnen opsporen en de juiste behandeling kunnen starten om het voorgestelde oncologische schema niet te staken.

4. Williams JV, Helm KF, Long D. Chemotherapy-induced inflammation in seborrheic keratoses mimicking disseminated herpes zoster. J Am Acad Dermatol. 1999;40:643-4

5. Chu CY, Yang CH, Chiu HC. Ontsteking van seborrheïsche keratosen ten gevolge van docetaxelbehandeling. Acta Derm Venereol. 2001;81:316-7

6. Kechijian P, Sadick NS, Mariglio J, Schulman P. Cytarabine-induced inflammation in the seborrheic keratoses of Leser-Trelat. Ann Intern Med. 1979;91:868-9

8. Chun YS, Chang SN, Oh D, Park WH.. A case of cutaneous reaction to chemotherapeutic agents showing epidermal dysmaturation. J Am Acad Dermatol. 2000;43:358-60