Elk jaar bezoeken meer dan een half miljoen Amerikanen de spoedeisende hulp vanwege niersteenproblemen. In de meeste gevallen gaan de stenen uiteindelijk vanzelf uit het lichaam, maar het proces kan ondraaglijk pijnlijk zijn.

Onderzoekers van het MIT en het Massachusetts General Hospital hebben nu een potentiële behandeling bedacht die het passeren van nierstenen sneller en minder pijnlijk zou kunnen maken. Zij hebben een combinatie van twee geneesmiddelen geïdentificeerd die de wanden van de urineleider – de buis die de nieren met de blaas verbindt – ontspannen en die rechtstreeks aan de urineleider kunnen worden toegediend met een katheterachtig instrument.

Relaxatie van de urineleider zou stenen kunnen helpen gemakkelijker door de buis te bewegen, zeggen de onderzoekers.

“We denken dat dit een aanzienlijke invloed zou kunnen hebben op niersteenziekte, die miljoenen mensen treft,” zegt Michael Cima, de David H. Koch Professor of Engineering in MIT’s Department of Materials Science and Engineering, een lid van MIT’s Koch Institute for Integrative Cancer Research, en de senior auteur van de studie.

Dit soort behandeling zou het ook gemakkelijker en minder pijnlijk kunnen maken om stents in de urineleider in te brengen, wat soms wordt gedaan nadat een niersteen is gepasseerd, om te voorkomen dat de buis geblokkeerd raakt of instort.

Christopher Lee, een recente promovendus in de Harvard-MIT Division of Health Sciences and Technology, is de hoofdauteur van de studie, die vandaag verschijnt in Nature Biomedical Engineering.

Local drug delivery

Nierstenen zijn gemaakt van harde kristallen die zich ophopen in de nieren wanneer er te veel vast afval in de urine zit en niet genoeg vloeistof om het eruit te spoelen. Geschat wordt dat ongeveer een op de 10 mensen ooit in zijn leven een niersteen zal krijgen.

Enkele jaren geleden begonnen Cima en Brian Eisner, die mede-directeur is van het niersteenprogramma van MGH en ook auteur is van het artikel, na te denken over manieren om de behandeling van nierstenen te verbeteren. Hoewel sommige grotere stenen een operatie vereisen, is het gebruikelijke behandelingsplan gewoon wachten tot de stenen voorbij zijn, wat gemiddeld 10 dagen duurt. Patiënten krijgen pijnstillers en ook een oraal geneesmiddel dat de urineleider moet helpen ontspannen, maar onderzoeken hebben tegenstrijdig bewijs geleverd over de vraag of dit geneesmiddel daadwerkelijk helpt. (Er zijn geen door de FDA goedgekeurde orale therapieën voor nierstenen en ureterale verwijding.)

Cima en Eisner dachten dat het toedienen van een spierverslapper direct aan de ureter een beter alternatief zou kunnen bieden. De meeste pijn bij het passeren van een niersteen ontstaat door krampen en ontstekingen in de urineleider wanneer de stenen door de nauwe buis gaan, dus het ontspannen van de spieren rond de buis zou deze passage kunnen helpen verlichten.

Omstreeks deze tijd ontmoette Lee, toen een nieuwe student in het Health Sciences and Technology programma van MIT, Cima om mogelijke afstudeerprojecten te bespreken en raakte geïnteresseerd in het nastreven van een behandeling van nierstenen.

Als je kijkt naar hoe nierstenen tegenwoordig worden behandeld, is dat sinds 1980 niet echt veranderd, en er is een vrij aanzienlijke hoeveelheid bewijs dat de medicijnen die worden gegeven niet erg goed werken. Het volume van hoeveel mensen dit potentieel zou kunnen helpen, is echt spannend.”

Christopher Lee, hoofdauteur van de studie

De onderzoekers gingen eerst op zoek naar geneesmiddelen die goed zouden kunnen werken wanneer ze rechtstreeks aan de urineleider worden toegediend. Zij selecteerden 18 geneesmiddelen die worden gebruikt om aandoeningen zoals hoge bloeddruk of glaucoom te behandelen en stelden deze bloot aan menselijke urineleidercellen die in een laboratoriumschaal werden gekweekt, waar zij konden meten in welke mate de geneesmiddelen de gladde spiercellen ontspanden. Zij veronderstelden dat als zij dergelijke geneesmiddelen rechtstreeks aan de urineleider toedienden, zij een veel groter ontspanningseffect konden krijgen dan door dergelijke geneesmiddelen oraal toe te dienen, terwijl mogelijke schade aan de rest van het lichaam tot een minimum werd beperkt.

“We vonden verschillende geneesmiddelen die het effect hadden dat we verwachtten, en in elk geval vonden we dat de concentraties die nodig waren om effectief te zijn, meer waren dan veilig zou zijn als ze systemisch werden toegediend,” zegt Cima.

Daarna gebruikten de onderzoekers intensieve computationele verwerking om de ontspanningsreacties van bijna 1 miljard cellen individueel te analyseren na blootstelling aan het geneesmiddel. Zij identificeerden twee geneesmiddelen die bijzonder goed werkten, en ontdekten dat zij nog beter werkten wanneer zij samen werden toegediend. Het ene middel is nifedipine, een calciumkanaalblokker die wordt gebruikt om hoge bloeddruk te behandelen, en het andere is een type geneesmiddel dat bekend staat als een ROCK (rho kinase)-remmer, die wordt gebruikt om glaucoom te behandelen.

De onderzoekers testten verschillende doses van deze combinatie van geneesmiddelen in urineleiders van varkens, en toonden aan dat ze de frequentie en lengte van samentrekkingen van de urineleider drastisch konden verminderen. Tests bij levende varkens toonden ook aan dat de behandeling de samentrekkingen van de urineleider bijna elimineerde.

Voor deze experimenten gaven de onderzoekers de geneesmiddelen af met behulp van een cystoscoop, die erg lijkt op een katheter, maar een klein glasvezelkanaal heeft dat kan worden aangesloten op een camera of lens. Ze ontdekten dat bij dit type toediening de geneesmiddelen niet detecteerbaar waren in de bloedbaan van de dieren, wat suggereert dat de geneesmiddelen in de bekleding van de urineleider bleven en niet elders in het lichaam terechtkwamen, wat het risico op mogelijke bijwerkingen zou verminderen.

Ureterale ontspanning

Meer studies zijn nodig om te bepalen hoe lang het spierontspannende effect aanhoudt en hoeveel ontspanning nodig zou zijn om de steenpassage te versnellen, zeggen de onderzoekers. Ze lanceren nu een startup-bedrijf, Fluidity Medicine, om de technologie verder te ontwikkelen voor mogelijke tests bij menselijke patiënten.

Naast de behandeling van nierstenen, zou deze aanpak ook nuttig kunnen zijn voor het ontspannen van de urineleider om artsen te helpen bij het plaatsen van een urineleiderstent. Het zou ook kunnen helpen bij het plaatsen van een ander soort instrument, zoals een endoscoop, in de urineleider.

“Het platform koppelt medicijnafgifte aan de urineleider. We willen ons eerst richten op spierontspanning, en als uitlopers daarvan hebben we nierstenen, ureterale stents, en endoscopische chirurgie, “zegt Lee. “We hebben een heleboel andere urologische indicaties die verschillende ontwikkelingspaden zouden doorlopen, maar allemaal kunnen worden geraakt en allemaal zinvolle patiëntenpopulaties hebben.”