WARNINGS- EN VOORZORGSMAATREGELEN

Arterial Occlusive Events (AOE’s): AOE’s, met inbegrip van dodelijke afloop, hebben zich voorgedaan bij patiënten die ICLUSIG kregen in OPTIC en PACE. Deze omvatten cardiovasculaire, cerebrovasculaire en perifere vasculaire voorvallen. De incidentie van AOE’s in OPTIC (45 mg → 15 mg) was 13% van 94 patiënten; 5% had graad 3 of 4. In PACE was de incidentie van AOE’s 26% van 449 patiënten; 14% had graad 3 of 4. Fatale AOE’s kwamen voor bij 2,1% van de patiënten in OPTIC, en bij 2% van de patiënten in PACE. Bij sommige patiënten in PACE trad recidiverende of multisite vasculaire occlusie op. Patiënten met en zonder cardiovasculaire risicofactoren, waaronder patiënten van 50 jaar of jonger, kregen met deze voorvallen te maken. De meest voorkomende risicofactoren die bij deze voorvallen in PACE werden waargenomen, waren hypertensie in de voorgeschiedenis, hypercholesterolemie, en niet-ischemische hartziekte. In OPTIC en PACE kwamen AOE’s vaker voor naarmate de leeftijd toenam.

In OPTIC werden patiënten met ongecontroleerde hypertensie of diabetes en patiënten met klinisch significante, ongecontroleerde, of actieve hart- en vaatziekten uitgesloten. In PACE werden patiënten met ongecontroleerde hypertriglyceridemie en patiënten met klinisch significante of actieve cardiovasculaire ziekte in de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis ICLUSIG uitgesloten. Overweeg of de voordelen van ICLUSIG naar verwachting groter zullen zijn dan de risico’s.

Controleer op aanwijzingen voor AOE’s. Onderbreken, dan hervatten met dezelfde of verlaagde dosis of ICLUSIG staken op basis van recidief/ernst. Overweeg baten-risico als richtlijn voor een beslissing om ICLUSIG te herstarten.

Veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE’s): Ernstige of ernstige VTE’s zijn opgetreden bij patiënten die ICLUSIG kregen. In PACE traden VTE’s op bij 6% van 449 patiënten, waaronder ernstige of ernstige (graad 3 of 4) VTE’s bij 5,8% van de patiënten. VTE’s omvatten diepe veneuze trombose, longembolie, oppervlakkige tromboflebitis, netvliesveneuze occlusie, en netvliesveneuze trombose met verlies van gezichtsvermogen. De incidentie was hoger bij patiënten met Ph+ ALL (9% van 32 patiënten) en BP-CML (10% van 62 patiënten). Eén van de 94 patiënten in OPTIC had een VTE (graad 1 netvliesader occlusie). Bewaken op aanwijzingen voor VTE’s. Onderbreken, dan hervatten in dezelfde of verlaagde dosis of ICLUSIG staken op basis van recidief/ernst.

Hartfalen: Fatale, ernstige of ernstige hartfalenincidenten hebben zich voorgedaan bij patiënten die ICLUSIG kregen. In PACE trad hartfalen op bij 9% van 449 patiënten; bij 7% was sprake van ernstig of ernstig (graad 3 of hoger). Hartfalen trad op bij 12% van 94 patiënten in OPTIC; 1,1% ervoer ernstig of ernstig (graad 3 of 4). In PACE waren de meest frequent gemelde hartfalengebeurtenissen (≥2%) congestief hartfalen (3,1%), verminderde ejectiefractie (2,9%), en hartfalen (2%). In OPTIC waren de meest frequent gemelde hartfalengebeurtenissen (>1 patiënt elk) linkerventrikelhypertrofie (2,1%) en BNP-verhoging (2,1%). Controleer patiënten op tekenen of symptomen die wijzen op hartfalen en behandel hartfalen zoals klinisch geïndiceerd. Onderbreek ICLUSIG, hervat het daarna in verminderde dosis of staak het bij nieuw of verergerend hartfalen.

Hepatotoxiciteit: ICLUSIG kan hepatotoxiciteit veroorzaken, inclusief leverfalen en overlijden. Fulminant leverfalen met de dood tot gevolg trad op bij 3 patiënten, waarbij het leverfalen optrad binnen 1 week na het starten van ICLUSIG bij een van deze patiënten. Deze fatale gevallen deden zich voor bij patiënten met BP-CML of Ph+ ALL. Hepatotoxiciteit trad op bij 25% van 94 patiënten in OPTIC en 32% van 449 patiënten in PACE. Graad 3 of 4 hepatotoxiciteit trad op in OPTIC (6% van 94 patiënten) en PACE (13% van 449 patiënten). De meest voorkomende hepatotoxische voorvallen waren verhogingen van ALT, AST, GGT, bilirubine en alkalische fosfatase. Controleer de leverfunctietests bij aanvang, daarna ten minste maandelijks of indien klinisch geïndiceerd. Onderbreek, hervat dan met een verlaagde dosis of stop ICLUSIG op basis van recidief/ernst.

Hypertensie: Ernstige of ernstige hypertensie, inclusief hypertensieve crisis, is voorgekomen bij patiënten die ICLUSIG kregen. Patiënten kunnen dringende klinische interventie nodig hebben voor hypertensie die gepaard gaat met verwardheid, hoofdpijn, pijn op de borst, of kortademigheid. Controleer de bloeddruk op baseline en zoals klinisch geïndiceerd en behandel hypertensie zoals klinisch geïndiceerd. Onderbreek, verminder de dosis of stop ICLUSIG als de hypertensie niet medisch onder controle is. Bij significante verergering, labiele of behandelingsresistente hypertensie, ICLUSIG onderbreken en evalueren op stenose van de nierslagader overwegen.

Pancreatitis: Ernstige of ernstige pancreatitis is voorgekomen bij patiënten die ICLUSIG kregen. Verhogingen van lipase en amylase kwamen ook voor. In de meerderheid van de gevallen die leidden tot dosisaanpassing of staken van de behandeling, verdween de pancreatitis binnen 2 weken. Controleer serumlipase elke 2 weken gedurende de eerste 2 maanden en daarna maandelijks of indien klinisch geïndiceerd. Overweeg extra controle van serumlipase bij patiënten met een voorgeschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Onderbreek ICLUSIG, hervat het daarna in dezelfde of verlaagde dosis of staak het op basis van de ernst. Evalueer op pancreatitis wanneer lipasestijging gepaard gaat met buikklachten.

Verhoogde toxiciteit bij nieuw gediagnosticeerde chronische fase CML: In een prospectieve gerandomiseerde klinische studie bij de eerstelijnsbehandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met CP-CML verhoogde ICLUSIG 45 mg eenmaal daags het risico op ernstige bijwerkingen 2-voudig in vergelijking met imatinib 400 mg eenmaal daags. De mediane blootstelling aan de behandeling was minder dan 6 maanden. De studie werd stopgezet vanwege de veiligheid. Arteriële en veneuze trombose en occlusies traden ten minste tweemaal zo vaak op in de ICLUSIG-arm vergeleken met de imatinib-arm. In vergelijking met met imatinib behandelde patiënten vertoonden met ICLUSIG behandelde patiënten een hogere incidentie van myelosuppressie, pancreatitis, hepatotoxiciteit, hartfalen, hypertensie, en huid- en subcutane weefselaandoeningen. ICLUSIG is niet geïndiceerd en wordt niet aanbevolen voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde CP-CML.

Neuropathie: Perifere en craniale neuropathie traden op bij patiënten in OPTIC en PACE. Sommige van deze voorvallen in PACE waren graad 3 of 4. Controleer patiënten op symptomen van neuropathie, zoals hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, ongemak, een brandend gevoel, neuropathische pijn of zwakte. Onderbreek, hervat dan in dezelfde of verlaagde dosis of staak ICLUSIG op basis van recidief/ernst.

Oculaire toxiciteit: Ernstige of ernstige oculaire toxiciteit leidend tot blindheid of wazig zien zijn voorgekomen bij met ICLUSIG behandelde patiënten. De meest voorkomende oculaire toxiciteiten die optraden in OPTIC en PACE waren droge ogen, wazig zien en oogpijn. Retinale toxiciteiten omvatten leeftijdsgebonden maculaire degeneratie, macula-oedeem, netvliesader occlusie, netvliesbloeding en glasvocht floaters. Voer uitgebreide oogonderzoeken uit op baseline en periodiek tijdens de behandeling.

Bloedingen: Fatale en ernstige bloedingen zijn voorgekomen bij patiënten die ICLUSIG kregen. Fatale bloedingen traden op in PACE en ernstige bloedingen traden op in OPTIC en PACE. De incidentie van ernstige bloedingsincidenties was hoger bij patiënten met AP-CML, BP-CML en Ph+ ALL. Gastro-intestinale bloeding en subduraal hematoom waren de meest frequent gemelde ernstige bloedingen. Gebeurtenissen traden vaak op bij patiënten met graad 4 trombocytopenie. Controleer op bloedingen en behandel patiënten zoals klinisch geïndiceerd. Onderbreek, hervat dan met dezelfde of verlaagde dosis of staak ICLUSIG op basis van recidief/ernst.

Vochtretentie: Fatale en ernstige gevallen van vochtretentie hebben zich voorgedaan bij patiënten die ICLUSIG kregen. In PACE was er één geval van hersenoedeem met fatale afloop en ernstige voorvallen waren onder meer pleurale effusie, pericardiale effusie en angio-oedeem. Controleer op vochtretentie en behandel patiënten zoals klinisch geïndiceerd. Onderbreek en hervat vervolgens de behandeling met dezelfde of een verlaagde dosis of stop ICLUSIG op basis van recidief/ernst.

Cardiale aritmieën: Hartritmestoornissen, waaronder ventriculaire en atriale aritmieën, traden op bij patiënten in OPTIC en PACE. Bij sommige patiënten waren de voorvallen ernstig of ernstig (graad 3 of 4) en leidden ze tot ziekenhuisopname. Let op tekenen en symptomen die duiden op een trage hartslag (flauwvallen, duizeligheid) of een snelle hartslag (pijn op de borst, hartkloppingen of duizeligheid) en behandel patiënten zoals klinisch geïndiceerd. Onderbreek, hervat dan in dezelfde of verlaagde dosis of stop ICLUSIG op basis van recidief/ernst.

Myelosuppressie: Graad 3 of 4 voorvallen van neutropenie, trombocytopenie en anemie traden op bij patiënten in OPTIC en PACE. De incidentie van myelosuppressie was groter bij patiënten met AP-CML, BP-CML en Ph+ ALL dan bij patiënten met CP-CML. Verricht gedurende de eerste 3 maanden om de 2 weken een volledig bloedbeeld, daarna maandelijks of indien klinisch geïndiceerd. Indien ANC lager dan 1 x 109/L of trombocyten lager dan 50 x 109/L, ICLUSIG onderbreken tot ANC ten minste 1,5 x 109/L en trombocyten ten minste 75 x 109/L, daarna hervatten in dezelfde of verlaagde dosis.

Tumorlysissyndroom (TLS): Ernstige TLS werd gemeld bij ICLUSIG-behandelde patiënten in OPTIC en PACE. Zorg voor adequate hydratatie en behandel hoge urinezuurspiegels voorafgaand aan het starten van ICLUSIG.

Reversibel Posterior Leukoencephalopathie Syndroom (RPLS): RPLS (ook bekend als Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome) is gemeld bij patiënten die ICLUSIG kregen. Naast neurologische tekenen en symptomen kan hypertensie aanwezig zijn. De diagnose wordt gesteld met ondersteunende bevindingen op magnetische resonantie beeldvorming (MRI) van de hersenen. Onderbreek ICLUSIG tot de symptomen zijn verdwenen. De veiligheid van hervatting van ICLUSIG bij patiënten na resolutie van RPLS is onbekend.

Verstoorde wondgenezing en gastro-intestinale perforatie: Verminderde wondgenezing trad op bij patiënten die ICLUSIG kregen. Houd ICLUSIG gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan een electieve operatie in. Niet toedienen gedurende ten minste 2 weken na een grote operatie en totdat de wond voldoende is genezen. De veiligheid van hervatting van ICLUSIG na het verdwijnen van complicaties bij wondgenezing is niet vastgesteld. Gastro-intestinale perforatie of fistels traden op bij patiënten die ICLUSIG kregen. Voorgoed staken bij patiënten met gastro-intestinale perforatie.

Embryo-Foetale Toxiciteit: Op basis van het werkingsmechanisme en bevindingen uit dierstudies kan ICLUSIG bij toediening aan een zwangere vrouw schade aan de foetus veroorzaken. In voortplantingsstudies bij dieren traden nadelige ontwikkelingseffecten op bij blootstellingen die lager waren dan de menselijke blootstellingen bij de aanbevolen dosis voor de mens. Waarschuw zwangere vrouwen voor het mogelijke risico voor de foetus. Adviseer vrouwen met voortplantingspotentieel om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling met ICLUSIG en gedurende 3 weken na de laatste dosis.