WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek VOORZORGSMAATREGELEN.

Voorzorgsmaatregelen

Onderdrukking van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as

Systemische effecten van topische corticosteroïden kunnen omvatten: onomkeerbare onderdrukking van de HPA-as, manifestaties van het syndroom van Cushing, hyperglykemie, en glucosurie.

Studies uitgevoerd bij kinderen toonden een omkeerbare onderdrukking van de HPA-as aan na gebruik van Locoid Lipocrème (hydrocortisonbutyraat). Pediatrische patiënten kunnen gevoeliger zijn dan volwassenen voor systemische toxiciteit van gelijkwaardige doses Locoid Lipocream (hydrocortisonbutyraat) vanwege hun grotere verhouding huid/lichaamsmassa.

Patiënten die een topisch corticosteroïd aanbrengen op een groot oppervlak of op plaatsen waar occlusie optreedt, moeten in aanmerking komen voor periodieke evaluatie van de HPA-as. Dit kan worden gedaan met behulp van cosyntropine (ACTH1-24)-stimulatietests (CST).

Als onderdrukking van de HPA-as wordt waargenomen, moet de toepassingsfrequentie worden verlaagd of moet het geneesmiddel worden teruggetrokken, of moet een minder krachtig corticosteroïd worden vervangen. Tekenen en symptomen van glucocorticosteroïdinsufficiëntie kunnen optreden, waardoor aanvullende systemische corticosteroïden nodig zijn.

Gecombineerde huidinfecties

Indien huidinfecties aanwezig zijn of zich ontwikkelen, dient een geschikt antischimmel-, antibacterieel of antiviraal middel te worden gebruikt. Indien niet onmiddellijk een gunstige reactie optreedt, moet het gebruik van Locoid Lipocream (hydrocortisonebutyraat) worden gestaakt totdat de infectie afdoende onder controle is.

huidirritatie

Locoid Lipocrème (hydrocortisonbutyraat) kan plaatselijke huidbijwerkingen veroorzaken.

Indien zich irritatie ontwikkelt, moet Locoid Lipocrème (hydrocortisonbutyraat) worden gestaakt en moet een geschikte therapie worden ingesteld. Allergische contactdermatitis met corticosteroïden wordt gewoonlijk gediagnosticeerd door het niet genezen van de huid en niet door een klinische verergering. Een dergelijke waarneming moet worden bevestigd met geschikte patch tests.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid

Er zijn geen studies uitgevoerd om het fotocarcinogene of dermale carcinogene potentieel van Locoid Lipocrème vast te stellen.

Hydrocortisonbutyraat vertoonde geen aanwijzingen voor mutageen of clastogeen potentieel op basis van de resultaten van twee in vitro genotoxiciteitstests (Ames-test en L5178Y/TK+-test voor muislymfoom) en één in vivo genotoxiciteitstest (micronucleus-test voor muizen).

Er zijn geen aanwijzingen gevonden voor verminderde vruchtbaarheid of effecten op de voortplantingsprestaties in een onderzoek naar de vruchtbaarheid en algemene voortplantingsprestaties, uitgevoerd bij mannelijke en vrouwelijke ratten bij onderhuidse doses tot en met 1,8 mg/kg/dag (0,7X MTHD). Milde effecten op moederdieren, zoals een verminderde voedselconsumptie en een daaropvolgende vermindering van de toename van het lichaamsgewicht, werden waargenomen bij doses ≥ 0,6 mg/kg/dag (0,2X MTHD).

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

zwangerschap

zwangerschapscategorie C. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Daarom mag Locoid Lipocrème (hydrocortisonbutyraat) alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico voor de foetus. Van corticosteroïden is aangetoond dat zij teratogeen zijn bij proefdieren wanneer zij systemisch in relatief lage doseringen worden toegediend. Van sommige corticosteroïden is aangetoond dat ze teratogeen zijn na huidtoepassing bij laboratoriumdieren.

Noot: De berekeningen van het veelvoud van de blootstelling van de mens bij dieren in dit etiket zijn gebaseerd op vergelijkingen van de lichaamsoppervlakte voor een volwassene (d.w.z, mg/m²/dag dosisvergelijkingen) uitgaande van 100% percutane absorptie door de mens van een maximale topische humane dosis (MTHD) voor hydrocortisonbutyraatcrème (25 g).

Systemische embryofetale ontwikkelingsstudies werden uitgevoerd bij ratten en konijnen. Onderhuidse doses van 0,6, 1,8 en 5,4 mg/kg/dag hydrocortisonbutyraat werden toegediend aan zwangere vrouwelijke ratten gedurende de zwangerschapsdagen 6 – 17. Bij aanwezigheid van toxiciteit bij de moeder werden bij 5,4 mg/kg/dag (2X MTHD) foetale effecten geconstateerd, waaronder een verhoogde incidentie van ossificatievariaties en niet-gerosificeerde sternebra. Bij doses van respectievelijk 5,4 mg/kg/dag en 1,8 mg/kg/dag (respectievelijk 2X MTHD en 0,7X MTHD) werden geen behandelingsgerelateerde effecten op de embryofoetale toxiciteit of teratogeniteit geconstateerd.

Subcutane doses van 0,1, 0,2 en 0,3 mg/kg/dag hydrocortisonbutyraat werden toegediend aan zwangere vrouwtjeskonijnen gedurende de zwangerschapsdagen 7 – 20. Een verhoogde incidentie van abortus werd waargenomen bij 0,3mg/kg/dag (0,2X MTHD). Zonder toxiciteit voor de moeder werd een dosisafhankelijke afname van het lichaamsgewicht van de foetus vastgesteld bij doses ≥ 0,1 mg/kg/dag (0,1XMTHD). Aanvullende indicatoren van toxiciteit voor de foetus (afname van de worpgrootte, afname van het aantal levensvatbare foetussen, meer verlies na implantatie) werden waargenomen bij doses ≥ 0,2 mg/kg/dag (0,2X MTHD). Andere in deze studie geconstateerde effecten op de foetus waren vertraagde botvorming bij doses ≥ 0,1 mg/kg/dag en een verhoogde incidentie van foetale misvormingen (voornamelijk misvormingen van het skelet) bij doses ≥ 0,2 mg/kg/dag. De dosis waarbij geen behandelingsgerelateerde effecten op de embryofoetale toxiciteit of teratogeniteit werden waargenomen, werd in dit onderzoek niet vastgesteld.

Er werden aanvullende systemische onderzoeken naar de embryofoetale ontwikkeling uitgevoerd bij ratten en muizen. Onderhuidse doses van 0,1 en 9 mg/kg hydrocortisonbutyraat per dag werden toegediend aan zwangere vrouwelijke ratten gedurende de zwangerschapsdagen 9-15. In aanwezigheid van maternale toxiciteit werden bij een dosis van 9 mg/kg/dag (3XMTHD) een toename van foetale sterfte en foetale resorpties en een toename van het aantalossificaties in staartwervels geconstateerd. Bij een dosis van 0,1 mg/kg/dag (0,1X MTHD) werden geen behandelingsgerelateerde effecten op de embryofoetale toxiciteit of teratogeniteit waargenomen.

Subcutane doses van 0,2 en 1 mg/kg/dag hydrocortisonbutyraat werden toegediend aan zwangere vrouwtjesmuizen gedurende de zwangerschapsdagen 7 -13. Bij deze muizen werd geen maternale toxiciteit waargenomen, terwijl bij een dosis van 0,1 mg/kg/dag (0,1X MTHD) wel maternale toxiciteit werd waargenomen. Zonder toxiciteit voor het moederdier werden bij een dosis van 1 mg/kg/dag (0,2XMTHD) een verhoogd aantal baarmoederribben en één foetus met geknuppelde poten vastgesteld. Er werden geen behandelingsgerelateerde effecten op de embryofoetale toxiciteit of teratogeniciteit waargenomen bij doses van respectievelijk 1 en 0,2 mg/kg/dag (respectievelijk 0,2XMTHD en 0,1XMTHD).

Er zijn geen topische onderzoeken naar de embryofetale ontwikkeling uitgevoerd met hydrocortisonbutyraatcrème. Er zijn echter wel topische embryofoetale ontwikkelingsstudies uitgevoerd bij ratten en konijnen met een hydrocortisonbutyraatzalfformulering. Topische doses van 1% en 10% hydrocortisonbutyraatzalf werden toegediend aan zwangere vrouwtjesratten gedurende de zwangerschapsdagen 6-15 of aan zwangere vrouwtjeskonijnen gedurende de zwangerschapsdagen 6-18. Een dosis-afhankelijke toename van foetale resorpties werd waargenomen bij konijnen (0.2 – 2X MTHD) en foetale resorpties werden genoteerd bij ratten bij de 10% hydrocortisonbutyraatzalfdosis (80X MTHD). Niet-behandelingsgerelateerde effecten op de embyrofetale toxiciteit werden waargenomen bij de 1%-dosis hydrocortisonbutyraatzalf bij ratten (8X MTHD). Een dosis waarbij geen behandelingsgerelateerde effecten op de embryofoetale toxiciteit werden waargenomen bij konijnen na topische toediening van hydrocortisonbutyraatzalf werd in dit onderzoek niet vastgesteld. Er werden geen behandelingsgerelateerde effecten op teratogeniciteit waargenomen bij een dosis van 10% hydrocortisonbutyraatzalf bij ratten of konijnen (80X MTHDen 2X MTHD, respectievelijk).

Een peri- en postnataal ontwikkelingsonderzoek werd uitgevoerd bij ratten. Aan zwangere vrouwtjesratten werden subcutane doses van 0,6, 1,8 en 5,4 mg/kg hydrocortisonbutyraat/dag toegediend vanaf de zesde dag van de dracht tot de twintigste dag van de lactatie. In aanwezigheid van maternale toxiciteit werd een dosisafhankelijke afname van het foetale gewicht waargenomen bij doses ≥ 1,8 mg/kg/dag (0,7X MTHD). Bij 0,6 mg/kg/dag (0,2X MTHD) werden geen behandelingsgerelateerde effecten op de foetale toxiciteit waargenomen. Bij 5,4 mg/kg/dag (2X MTHD) werd een vertraging van de geslachtsrijpheid geconstateerd. Bij 1,8 mg/kg/dag werden geen behandelgerelateerde effecten op de seksuele rijping waargenomen. Bij 5,4 mg/kg/dag werden geen behandelgerelateerde effecten op de gedragsontwikkeling of latere reproductieve prestaties waargenomen.

Voedende moeders

Systemisch toegediende corticosteroïden komen voor in moedermelk en kunnen de groei onderdrukken, de endogene productie van corticosteroïden verstoren of andere ongewenste effecten hebben. Het is niet bekend of topische toediening van corticosteroïden kan leiden tot voldoende systemische absorptie om detecteerbare hoeveelheden in de moedermelk te produceren. Omdat veel geneesmiddelen in de moedermelk worden uitgescheiden, is voorzichtigheid geboden wanneer Locoid Lipocrème (hydrocortisonbutyraat) wordt toegediend aan een vrouw die borstvoeding geeft.

Pediatrisch gebruik

Veiligheid en werkzaamheid bij pediatrische patiënten jonger dan 3 maanden zijn niet vastgesteld.

Omwille van een hogere verhouding huidoppervlak/lichaamsmassa lopen pediatrische patiënten een groter risico dan volwassenen op onderdrukking van de HPA-as wanneer zij worden behandeld met topische corticosteroïden. Zij lopen daarom ook een groter risico op glucocorticosteroïdinsufficiëntie na het staken van de behandeling en op het syndroom van Cushing tijdens de behandeling.

Zesentachtig (86) pediatrische proefpersonen (tussen 5 maanden en 18 jaar) met matige tot ernstige atopische dermatitis met ten minste 25% van het lichaamsoppervlak (BSA), die driemaal daags gedurende maximaal 4 weken werden behandeld met Locoid Lipocrème (hydrocortisonbutyraat), werden in twee afzonderlijke onderzoeken beoordeeld op HPA-asonderdrukking. De ernst van de ziekte (matige tot ernstige atopische dermatitis) en het doseringsschema (driemaal daags) in deze HPA-as studies verschilden van de proefpersonen (milde tot matige atopische dermatitis) en het doseringsschema (tweemaal daags) waarvoor Locoid Lipocrème (hydrocortisonebutyraat) is geïndiceerd bij deze populatie. Bij vijf van de 82 evalueerbare proefpersonen (6,1%) was er sprake van onderdrukking, waarbij het criterium voor het definiëren van onderdrukking van de HPA-as een serumcortisolspiegel was van minder dan of gelijk aan 18 microgram per deciliter na cosyntropininestimulatie. Onderdrukte proefpersonen varieerden in leeftijd van 5 maanden tot 16 jaar en hadden, op het moment van inschrijving, 25% tot 95% BSA betrokkenheid. Deze proefpersonen vertoonden geen klinische tekenen of symptomen ondanks bewijs van HPA-as onderdrukking. Bij het eerste follow-up bezoek, ongeveer een maand na het beëindigen van de behandeling, waren de cosyntropine stimulatie resultaten van alle proefpersonen weer normaal, met uitzondering van één proefpersoon. Deze laatste proefpersoon herstelde de bijnierfunctie in 65 dagen na de behandeling.

Cushing’s syndroom, lineaire groeiachterstand, vertraagde gewichtstoename en intracraniële hypertensie zijn ook gemeld bij pediatrische patiënten die topische corticosteroïden kregen. Manifestaties van bijnieronderdrukking bij pediatrische patiënten omvatten lage cortisolspiegels in het plasma en het uitblijven van een reactie op ACTH-stimulatie. Manifestaties van intracraniële hypertensie omvatten uitpuilende fontanellen, hoofdpijn en bilateraal papilledema.

Geriatrisch gebruik