Greenblatt begon als vastgoedadvocaat bij het New Yorkse advocatenkantoor Fried, Frank, Harris, Shriver & Jacobson. Halverwege de jaren negentig begon hij een bedrijf in cappuccino-koffie, met pod-machines in Penn Station en op de luchthavens van New York City, maar na de opkomst van Starbucks verkocht hij zijn bedrijf en keerde hij terug naar zijn advocatenpraktijk. Greenblatt is de schepper van de blog Inspire Conversation, een verzameling middelen voor ouders en tieners, evenals de auteur van drie reisboeken, een over een familiereis naar Israël.

Greenblatt heeft sinds 1997 voor Trump gewerkt en is opgeklommen tot executive vice president en chief legal officer voor Trump en de Trump Organization, en zijn adviseur inzake Israël.

Greenblatt is voorstander van een tweestatenoplossing, bereikt door de betrokken partijen en niet van buitenaf opgelegd door een instantie als de Verenigde Naties. Greenblatt heeft verklaard dat “nederzettingen op de Westelijke Jordaanoever geen obstakel voor vrede zijn”.

In eind december 2016 benoemde Trump Greenblatt tot zijn vertegenwoordiger voor internationale onderhandelingen voor zijn aantredende regering. Greenblatt is een van de slechts vier regeringsfunctionarissen met toegang tot Trump’s plan voor vrede in het Midden-Oosten, naast Jared Kushner, ambassadeur David Friedman en Kushner-adept Avi Berkowitz. Op 5 september 2019 werd aangekondigd dat hij het Witte Huis zou verlaten.

In februari 2020 treedt Greenblatt toe tot OurCrowd, wereldwijd platform voor durfkapitaalinvesteringen, als partner met de verantwoordelijkheden om banden in het Midden-Oosten op te bouwen.