Toen Kennedy voor het eerst in Los Angeles aankwam, werd hij een professionele Hollywood figurant.
Na een paar jaar ploeteren, kon Kennedy geen agent vinden en werkte hij als presentator bij Red Lobster. Hij deed auditie voor meer dan 80 commercials en kon er geen een boeken. Hij nam toen een baan als telemarketer, en leerde dat hij talent had om dingen te verkopen. Kennedy dacht toen dat als hij iets kon verkopen, “waarom niet mezelf verkopen?”, en werd zijn eigen agent.
Kennedy creëerde een valse persona, screen agent “Marty Power”, om de aandacht te trekken van echte agenten en managers via de telefoon, die later zijn optredens zouden boeken. Hij werd bekend in de late jaren 1990 voor het spelen van Randy Meeks in de Scream filmserie. Zijn hoofdrol als Tim Avery in Son of the Mask leverde hem een Golden Raspberry Award nominatie op voor Worst Actor. De film zou Kennedy inspireren tot het hosten van de documentaire Heckler in 2007, nadat hij zich gekwetst voelde door de slechte ontvangst van de film, waarin sommige recensenten hem persoonlijk aanvielen.
Kennedy vormde een productiebedrijf genaamd Wannabe Producers, naast Josh, waarmee hij de shows The Jamie Kennedy Experiment, Blowin’ Up, The Starlet, en Living with Fran van David Garrett produceerde. Na Malibu’s Most Wanted, waarin hij zowel schreef als de hoofdrol speelde, schreef Kennedy mee aan de MTV-show Blowin’ Up (2006) met zijn vriend, Stu Stone.
Kennedy leende zijn stem aan de videogame ESPN NFL 2K5 als een beroemdheid tegenstander met zijn eigen voetbalteam, de Upper Darby Cheesesteaks. Hij is ook vrij te spelen als free agent tight end in season mode. Zijn optreden als Activision’s emcee op de Electronic Entertainment Expo 2007 leverde hem echter veel kritiek op, niet alleen vanwege zijn onwetendheid over de industrie, maar ook omdat hij dronken optrad terwijl hij het publiek beledigde.
Tijdens zijn werk aan zijn film Malibu’s Most Wanted schreef Kennedy een autobiografie getiteld, Wannabe: A Hollywood Experiment. Het boek beschrijft zijn leven in Hollywood terwijl hij een ster probeert te worden. Het geeft achtergrondinformatie over zijn leven en familie, en duikt al snel in zijn avonturen. Het vertelt onder andere over Kennedy’s leefomstandigheden in de achterbuurten van Hollywood, zijn aftandse auto en zijn nierproblemen.
Een performer van stand-up comedy, hij is ook bekend om zijn sketch optredens in zijn televisie reality show, The Jamie Kennedy Experiment, die de hoogst genoteerde nieuwe show van het WB Network werd in 2002, maar die werd geannuleerd in april 2004 als gevolg van dalende kijkcijfers. In 2006 bracht Jizzy Entertainment Unwashed: The Stand-Up Special. In 2008 bracht Kennedy de documentaire Heckler uit, over de benarde situatie van stand-up comics tegenover hun vaak agressieve publiek. In 2007 was hij te zien in Criminal Minds als een kannibaal-satanistische seriemoordenaar.
Van 2008 tot 2010 speelde Kennedy psychologieprofessor Eli James in het CBS-drama Ghost Whisperer. Van 2009 tot 2013 speelde hij in de tv-serie The Cleveland Show het vriendje van Roberta Tubbs.
Hij speelt ook in Nicktoons’ Fanboy & Chum Chum als Kyle, een onzekere jongenstovenaar die een hekel heeft aan de plezierige Fanboy en Chum Chum, maar die stiekem hunkert naar hun vriendschap. In april 2010 meldden bronnen dat Kennedy zeer waarschijnlijk zou terugkeren naar de Scream-franchise om de hoofdrol te spelen in de vierde aflevering; volgens Scream-scenarist Kevin Williamson zijn er echter nooit plannen gemaakt voor hem om opnieuw deel te nemen aan de franchise, en schreef hij de verkeerde informatie toe aan een verzinsel van Kennedy.
Op 31 december 2012 presenteerde en produceerde Kennedy First Night 2013 met Jamie Kennedy, een oudejaarsavond televisiespecial die algemeen wordt beschouwd als een van de slechtste shows aller tijden. Zijn film Lost & Found in Armenia, waarin hij een Amerikaanse toerist speelt die in een Armeens dorp belandt, beschuldigd van het zijn van een Turkse spion, opende later in selecte theaters op 7 juni 2013. Zijn nieuwste film, Buddy Hutchins, waarin Kennedy een ongelukkige herstellende alcoholist speelt, is ingesteld voor een 2015 VOD-release. In 2015 portretteerde hij Frump in de Colton Tran avonturen mysteriefilm Gloom en Beach Patrolman Alex in Allegra Pictures’ horrorfilm The Sand. In 2015 speelde hij ook als Travis Welker in Tremors 5: Bloodlines en als Rob in Rivers 9.