Farmacotherapeutische categorie: Cardiale therapie, andere hartpreparaten, ATC-code: C01EB17.

Werkingsmechanisme

Ivabradine is een zuiver hartritmeverlagend middel, dat werkt door selectieve en specifieke remming van de cardiale pacemaker Als stroom die de spontane diastolische depolarisatie in de sinusknoop regelt en de hartslag regelt. De cardiale effecten zijn specifiek voor de sinusknoop, zonder effect op de intra-atriale, atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijd, noch op de myocardiale contractiliteit of ventriculaire repolarisatie.

Ivabradine kan ook interageren met de netvliesstroom Ih, die sterk lijkt op de cardiale If. Het neemt deel aan de temporele resolutie van het visuele systeem, door de retinale reactie op felle lichtstimuli te beknotten. Onder triggerende omstandigheden (b.v. snelle veranderingen in lichtsterkte) ligt gedeeltelijke inhibitie van Ih door ivabradine ten grondslag aan de lichtverschijnselen die soms door patiënten worden ervaren. Lichtverschijnselen (fosfenen) worden beschreven als een voorbijgaande verhoogde helderheid in een beperkt gebied van het gezichtsveld (zie rubriek 4.8).

Pharmacodynamische effecten

De belangrijkste farmacodynamische eigenschap van ivabradine bij mensen is een specifieke dosisafhankelijke verlaging van de hartfrequentie. Analyse van de verlaging van de hartfrequentie met doses tot 20 mg tweemaal daags geeft een trend aan naar een plateau-effect dat consistent is met een verminderd risico van ernstige bradycardie onder 40 spm (zie rubriek 4.8).

Bij de gebruikelijke aanbevolen doses is de verlaging van de hartfrequentie ongeveer 10 spm in rust en tijdens inspanning. Dit leidt tot een vermindering van de cardiale werkbelasting en het myocardiale zuurstofverbruik. Ivabradine heeft geen invloed op de intracardiale geleiding, de contractiliteit (geen negatief inotroop effect) of de ventriculaire repolarisatie:

– in klinische elektrofysiologiestudies had ivabradine geen effect op atrioventriculaire of intraventriculaire geleidingstijden of gecorrigeerde QT-intervallen;

– bij patiënten met linkerventrikeldisfunctie (linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) tussen 30 en 45%), had ivabradine geen nadelige invloed op de LVEF.

Klinische werkzaamheid en veiligheid

De anti-angineuze en anti-ischemische werkzaamheid van ivabradine werd onderzocht in vijf dubbelblinde gerandomiseerde onderzoeken (drie versus placebo, en één elk versus atenolol en amlodipine). Deze onderzoeken omvatten in totaal 4.111 patiënten met chronische stabiele angina pectoris, van wie er 2.617 ivabradine kregen.

Ivabradine 5 mg tweemaal daags bleek effectief te zijn op inspanningstestparameters binnen 3 tot 4 weken na behandeling. De werkzaamheid werd bevestigd met 7,5 mg tweemaal daags. Met name het extra voordeel ten opzichte van 5 mg tweemaal daags werd vastgesteld in een referentie-gecontroleerde studie versus atenolol: de totale inspanningsduur op het dieptepunt werd met ongeveer 1 minuut verlengd na een maand behandeling met 5 mg tweemaal daags en verbeterde verder met bijna 25 seconden na een aanvullende periode van 3 maanden met geforceerde titratie naar 7,5 mg tweemaal daags. In dit onderzoek werden de anti-angineuze en anti-ischemische voordelen van ivabradine bevestigd bij patiënten van 65 jaar of ouder. De werkzaamheid van 5 en 7,5 mg tweemaal daags was consistent over de onderzoeken heen op inspanningstestparameters (totale duur van de inspanning, tijd tot limiterende angina pectoris, tijd tot aanvang van de angina pectoris en tijd tot 1 mm ST segmentdepressie) en werd geassocieerd met een afname van ongeveer 70% in het aantal angina pectoris aanvallen. Het tweemaal daagse doseringsschema van ivabradine gaf een gelijkmatige werkzaamheid over 24 uur.

In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek onder 889 patiënten, vertoonde ivabradine, eenmaal daags toegediend bovenop atenolol 50 mg, extra werkzaamheid op alle ETT-parameters bij het dieptepunt van de medicijnactiviteit (12 uur na orale inname).

In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij 725 patiënten, liet ivabradine geen extra werkzaamheid zien bovenop amlodipine 10 mg o.d. op het dieptepunt van de medicijnactiviteit (12 uur na orale inname), terwijl een extra werkzaamheid werd aangetoond op de piek (3-4 uur na orale inname).

In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij 1277 patiënten, ivabradine een statistisch significante aanvullende werkzaamheid op de respons op behandeling (gedefinieerd als een afname van ten minste 3 angina-aanvallen per week en/of een toename van de tijd tot 1 mm ST-segmentdepressie van ten minste 60 s tijdens een ETT op een loopband) bovenop amlodipine 5 mg eenmaal daags of nifedipine GITS 30 mg eenmaal daags op het dieptepunt van de geneesmiddelactiviteit (12 uur na orale inname van ivabradine) gedurende een 6 weken durende behandelingsperiode (OR = 1.3, 95% CI ; p = 0,012). Ivabradine toonde geen extra werkzaamheid op secundaire eindpunten van ETT-parameters op het dieptepunt van de medicijnactiviteit, terwijl een extra werkzaamheid werd getoond op het hoogtepunt (3-4 uur na orale inname van ivabradine).

De werkzaamheid van ivabradine bleef volledig gehandhaafd gedurende de behandelingsperioden van 3 of 4 maanden in de werkzaamheidstests. Er waren geen aanwijzingen voor farmacologische tolerantie (verlies van werkzaamheid) die zich tijdens de behandeling ontwikkelde, noch voor terugslagverschijnselen na abrupt staken van de behandeling. De anti-angineuze en anti-ischemische effecten van ivabradine werden geassocieerd met dosisafhankelijke verlagingen van de hartfrequentie en met een significante verlaging van het rate pressure product (hartfrequentie x systolische bloeddruk) in rust en tijdens inspanning. De effecten op de bloeddruk en perifere vaatweerstand waren gering en niet klinisch significant.

Een blijvende verlaging van de hartfrequentie werd aangetoond bij patiënten die ten minste één jaar (n = 713) met ivabradine werden behandeld. Er werd geen invloed op het glucose- of lipidenmetabolisme waargenomen.

De anti-angineuze en anti-ischemische werkzaamheid van ivabradine bleef behouden bij diabetische patiënten (n = 457) met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel in vergelijking met de totale populatie.

Een groot uitkomstonderzoek, BEAUTIFUL, werd uitgevoerd bij 10917 patiënten met coronaire hartziekte en linkerventrikeldisfunctie (LVEF < 40%) bovenop een optimale achtergrondtherapie waarbij 86,9% van de patiënten bètablokkers kreeg. Het belangrijkste werkzaamheidscriterium was de samenstelling van cardiovasculair overlijden, ziekenhuisopname voor acuut MI of ziekenhuisopname voor nieuw beginnend of verergerend hartfalen. Het onderzoek toonde geen verschil aan in het percentage van het primaire samengestelde resultaat in de ivabradinegroep in vergelijking met de placebogroep (relatief risico ivabradine:placebo 1,00, p = 0,945).

In een post-hoc subgroep van patiënten met symptomatische angina bij randomisatie (n = 1507), werd geen veiligheidssignaal geïdentificeerd met betrekking tot cardiovasculair overlijden, ziekenhuisopname voor acuut MI of hartfalen (ivabradine 12.0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).

Een grote uitkomststudie, SIGNIFY, werd uitgevoerd bij 19102 patiënten met coronaire hartziekte en zonder klinisch hartfalen (LVEF > 40%), bovenop een optimale achtergrondtherapie. Er werd een therapeutisch schema gebruikt dat hoger was dan de goedgekeurde dosering (startdosis 7,5 mg tweemaal daags. (5 mg tweemaal per dag, indien leeftijd ≥ 75 jaar) en titratie tot 10 mg tweemaal per dag). Het belangrijkste werkzaamheidscriterium was de samenstelling van cardiovasculair overlijden of niet-fataal MI. Het onderzoek toonde geen verschil aan in het percentage van het primaire samengestelde eindpunt (PCE) in de ivabradinegroep in vergelijking met de placebogroep (relatief risico ivabradine/placebo 1,08, p = 0,197). Bradycardie werd gemeld door 17,9% van de patiënten in de ivabradinegroep (2,1% in de placebogroep). Verapamil, diltiazem of sterke CYP 3A4-remmers werden door 7,1% van de patiënten tijdens het onderzoek gebruikt.

Een kleine statistisch significante toename in de PCE werd waargenomen in een vooraf gespecificeerde subgroep van patiënten met angina pectoris in CCS-klasse II of hoger bij aanvang (n = 12049) (jaarlijkse percentages 3.4% versus 2,9%, relatief risico ivabradine/placebo 1,18, p = 0,018), maar niet in de subgroep van de totale angina-populatie in CCS-klasse ≥ I (n = 14286) (relatief risico ivabradine/placebo 1,11, p = 0,110).

De hogere dan goedgekeurde dosis die in de studie werd gebruikt, verklaarde deze bevindingen niet volledig.

De SHIFT-studie was een grote multicentrische, internationale, gerandomiseerde dubbelblinde placebogecontroleerde uitkomststudie uitgevoerd bij 6505 volwassen patiënten met stabiel chronisch CHF (gedurende ≥ 4 weken), NYHA-klasse II tot IV, met een verminderde linkerventrikel ejectiefractie (LVEF ≤ 35%) en een hartslag in rust ≥ 70 spm.

Patiënten kregen standaardzorg waaronder bètablokkers (89%), ACE-remmers en/of angiotensine II-antagonisten (91%), diuretica (83%), en anti-aldosteronmiddelen (60%). In de ivabradinegroep werd 67% van de patiënten behandeld met 7,5 mg tweemaal daags. De mediane follow-up duur was 22,9 maanden. Behandeling met ivabradine werd geassocieerd met een gemiddelde verlaging van de hartslag van 15 spm vanaf een uitgangswaarde van 80 spm. Het verschil in hartslag tussen de ivabradine- en placebo-armen was 10,8 spm na 28 dagen, 9,1 spm na 12 maanden en 8,3 spm na 24 maanden.

Het onderzoek toonde een klinisch en statistisch significante relatieve risicoreductie van 18% aan in het percentage van het primaire samengestelde eindpunt van cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname voor verergerend hartfalen (hazard ratio: 0,82, 95% CI – p<0,0001) die binnen 3 maanden na aanvang van de behandeling zichtbaar werd. De absolute risicovermindering bedroeg 4,2%. De resultaten op het primaire eindpunt worden voornamelijk gedreven door de eindpunten voor hartfalen, ziekenhuisopname voor verergerend hartfalen (absoluut risico verminderd met 4,7%) en sterfgevallen door hartfalen (absoluut risico verminderd met 1,1%).

Behandelingseffect op het primaire samengestelde eindpunt, de componenten en secundaire eindpunten

De verlaging van het primaire eindpunt werd consistent waargenomen, ongeacht geslacht, NYHA-klasse, ischemische of niet-ischaemische etiologie van hartfalen en achtergrondanamnese van diabetes of hypertensie.

In de subgroep van patiënten met HR ≥ 75 spm (n = 4150) werd een grotere reductie waargenomen in het primaire samengestelde eindpunt van 24% (hazard ratio: 0,76, 95% CI – p<0,0001) en voor andere secundaire eindpunten, waaronder overlijden door alle oorzaken (hazard ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0109) en CV-dood (hazard ratio: 0,83, 95% CI – p = 0,0166). In deze subgroep van patiënten is het veiligheidsprofiel van ivabradine in overeenstemming met dat van de totale populatie.

Er werd een significant effect waargenomen op het primaire samengestelde eindpunt in de totale groep van patiënten die bètablokkertherapie kregen (hazard ratio: 0,85, 95% CI ). In de subgroep van patiënten met HR ≥ 75 spm en op de aanbevolen doeldosis bètablokker, werd geen statistisch significant voordeel waargenomen op het primaire samengestelde eindpunt (hazard ratio: 0,97, 95% CI ) en andere secundaire eindpunten, waaronder ziekenhuisopname voor verergering van hartfalen (hazard ratio: 0.79, 95% CI ) of overlijden als gevolg van hartfalen (hazard ratio: 0,69, 95% CI ).

Er was een significante verbetering in NYHA-klasse bij laatst geregistreerde waarde, 887 (28%) van de patiënten op ivabradine verbeterde versus 776 (24%) van de patiënten op placebo (p = 0,001).

In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij 97 patiënten toonden de gegevens die werden verzameld tijdens specifiek oftalmologisch onderzoek, gericht op het documenteren van de functie van het kegel- en staafsysteem en de opgaande visuele route (d.w.z. elektroretinogram, statische en kinetische gezichtsvelden, kleurenvisie, gezichtsscherpte), bij patiënten die gedurende 3 jaar werden behandeld met ivabradine voor chronische stabiele angina pectoris, geen retinale toxiciteit aan.

Paradiatrische populatie

Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek werd uitgevoerd bij 116 pediatrische patiënten (17 in de leeftijd van maanden, 36 in de leeftijd van jaren en 63 in de leeftijd van jaren) met CHF en gedilateerde cardiomyopathie (DCM), bovenop een optimale achtergrondbehandeling. 74 kregen ivabradine (verhouding 2:1).

De startdosis was 0,02 mg/kg bid in leeftijdsgroep maanden, 0,05 mg/kg bid in jaren en jaren <40 kg, en 2,5 mg bid in jaren en ≥ 40 kg. De dosering werd aangepast afhankelijk van de therapeutische respons met maximum doses van respectievelijk 0,2 mg/kg bid, 0,3 mg/kg bid en 15 mg bid. In deze studie werd ivabradine toegediend als orale vloeibare formulering of tablet tweemaal daags. De afwezigheid van farmacokinetisch verschil tussen de 2 formuleringen werd aangetoond in een open-label gerandomiseerd cross-over onderzoek met twee perioden bij 24 volwassen gezonde vrijwilligers.

Een verlaging van de hartfrequentie met 20%, zonder bradycardie, werd bereikt door 69,9% van de patiënten in de ivabradinegroep versus 12,2% in de placebogroep tijdens de titratieperiode van 2 tot 8 weken (Odds Ratio: E = 17,24, 95% CI ).

De gemiddelde ivabradinedoses die het mogelijk maakten om een HRR van 20% te bereiken waren 0,13 ± 0,04 mg/kg bid, 0,10 ± 0,04 mg/kg bid en 4,1 ± 2,2 mg bid in de leeftijdsondergroepen jaar, jaar en <40 kg en jaar en ≥ 40 kg, respectievelijk.

De gemiddelde LVEF nam toe van 31,8% tot 45,3% bij M012 in de ivabradinegroep versus 35,4% tot 42,3% in de placebogroep. Er was een verbetering in NYHA-klasse bij 37,7% van de ivabradinepatiënten versus 25,0% in de placebogroep. Deze verbeteringen waren niet statistisch significant.

Het veiligheidsprofiel, gedurende één jaar, was vergelijkbaar met dat beschreven bij volwassen CHF-patiënten.

De langetermijneffecten van ivabradine op groei, puberteit en algemene ontwikkeling, evenals de langetermijneffectiviteit van therapie met ivabradine in de kindertijd om cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te verminderen, zijn niet onderzocht.

Het Europees Geneesmiddelenbureau heeft afgezien van de verplichting om de resultaten in te dienen van onderzoek met het referentieproduct dat ivabradine bevat in alle subgroepen van de pediatrische populatie voor de behandeling van angina pectoris.