Isabella verliet Portugal pas na nog eens acht weken. Haar vader liet een vloot en een uitzet klaarmaken en op 19 oktober 1429, met een flottielje van ongeveer 20 schepen, verliet Isabella – vergezeld van bijna 2000 Portugezen – Portugal voorgoed. Na een reis van elf weken waarin de vloot werd geteisterd door stormen, waardoor verschillende schepen en een groot deel van haar bruidsuitzet verloren gingen, bereikte het konvooi op 25 december 1429 Sluys. De hertogin ontscheepte de volgende dag, waar zij en Filips twee weken later, op 7 januari 1430, hun plechtige religieuze huwelijk vierden.
Met haar echtgenoot, en vergezeld van de gravin van Namen, Jeanne de Harcourt, reisde Isabella vervolgens door de belangrijkste gebieden van Bourgondië: van Gent (16 januari) naar Kortrijk (13 februari) naar Rijsel, en vervolgens naar Brussel, Arras, Péronne-en-Mélantois, Mechelen en, tegen half maart Noyon, waar Isabella, nu zwanger, ervoor koos om de hele lente te rusten, en pas vertrok toen Jeanne d’Arc een veldtocht leidde tegen het nabijgelegen Compiègne. Daarna keerde ze terug naar Gent, waar ze afrekende met een mogelijke gildeopstand.
Isabella was aanvankelijk niet voorbereid op de overdadige stijl van het hofleven in Bourgondië, een van de meest extravagante van Europa. De Portugese infante, die door de Bourgondische ambassade die over haar huwelijk had onderhandeld, werd beschreven als een non in hun ogen toen zij elkaar voor het eerst ontmoetten, en nu gekleed in losse kleding en platte overpannen om haar zwangerschap te verbergen, zag er aan haar nieuwe hof bijzonder slonzig uit. Nog verontrustender voor Isabella was echter het gedrag van haar echtgenoot. Hij had haar overladen met geschenken toen zij hier aankwam, en nog meer toen zij zwanger was geworden; toch maakte hij duidelijk dat hij niet van plan was zich aan zijn geloften van trouw en kuisheid te houden. Hij had talrijke vrouwen als minnaars, waarvan de meesten buiten het hof leefden, en wel 50 onwettige kinderen.
Isabella beviel van haar eerste kind op 30 december 1430 op de Coudenberg in Brussel, een jaar na haar huwelijk. Het kind, Antoine, ziekelijk bij de geboorte, werd gedoopt op 16 januari 1431, en kort daarna vertrokken beide ouders om zich bezig te houden met hertogelijke zaken. In de herfst van dat jaar was Isabella opnieuw zwanger van hun tweede zoon, Jozef; wat belangrijker was, zij had een lange aaneengesloten periode met haar echtgenoot doorgebracht en blijk gegeven van haar intelligentie en bekwaamheden, alsmede van haar inzet voor de Bourgondische onafhankelijkheid. Toen Karel VII van Frankrijk in januari 1432 Bourgondië aanviel, beval Filips – die Coudenburg verliet om Dijon te verdedigen – dat zij hem tijdens zijn afwezigheid zou vertegenwoordigen. Antoine en Joseph stierven beiden in 1432, maar de hertogin baarde vervolgens op 10 november 1433 de toekomstige Karel de Stoute.
Isabella was een verfijnde en intelligente vrouw die zich graag liet omringen door kunstenaars en dichters. Zij was een gulle mecenas van de kunsten. In de politiek had zij een grote invloed op haar zoon, maar nog meer op haar echtgenoot, die zij vertegenwoordigde op verschillende diplomatieke conferenties en voor wie zij regeerde wanneer hij afwezig was. In het bijzonder onderhandelde zij over vele huwelijken van leden van haar hof, waaronder het huwelijk van haar zoon Karel met Catharina van Frankrijk. Zij zette zich ook speciaal in voor Maria van Gelre, die Catherine bijwoonde. Isabella hielp bij het regelen van haar huwelijk met Jacobus II van Schotland, dat haar koningin zou maken.