CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

De epidermale groeifactor receptor (EGFR) komt tot expressie op het celoppervlak van zowel normale als kankercellen en speelt een rol in de processen van celgroei en -proliferatie. Van sommige EGFR activerende mutaties (exon 19 deletie of exon 21 puntmutatie L858R) binnen NSCLC-cellen is vastgesteld dat ze bijdragen tot de bevordering van tumorcelgroei, het blokkeren van apoptose, het verhogen van de productie van angiogene factoren en het vergemakkelijken van de processen van metastase.

Gefitinib remt reversibel de kinaseactiviteit van wild-type en bepaalde activerende mutaties van EGFR, waardoor autofosforylering van tyrosineresiduen geassocieerd met de receptor wordt voorkomen, waardoor verdere downstream-signalering wordt geremd en EGFR-afhankelijke proliferatie wordt geblokkeerd.

Gefitinib bindende affiniteit voor EGFR exon 19 deletie of exon 21 puntmutatie L858R-mutaties is hoger dan zijn affiniteit voor het wild-type EGFR. Gefitinib remt ook IGF en PDGF-gemedieerde signalering bij klinisch relevante concentraties; remming van andere tyrosinekinase-receptoren is niet volledig gekarakteriseerd.

Pharmacokinetiek

Absorptie en distributie

De gemiddelde orale biologische beschikbaarheid van gefitinib is 60%, met piekplasmaspiegels die 3-7 uur na dosering optreden. Voedsel verandert de biologische beschikbaarheid van gefitinib niet in klinisch significante mate. IRESSA kan met of zonder voedsel worden toegediend. Gefitinib wordt uitgebreid door het lichaam gedistribueerd met een gemiddeld stationair verdelingsvolume van 1400 L na intraveneuze toediening. De in vitro binding van gefitinib aan humane plasma-eiwitten (serumalbumine en α1-acid glycoproteïne) is 90%, onafhankelijk van de geneesmiddelconcentraties. Gefitinib is een substraat voor het membraantransport Pglycoproteïne (P-gp), maar het is onwaarschijnlijk dat dit de absorptie van gefitinib beïnvloedt, aangezien P-gp bij hogere concentraties verzadigd is.

Metabolisme en Eliminatie

Gefitinib ondergaat bij de mens een uitgebreid hepatisch metabolisme, voornamelijk door CYP3A4. Er zijn drie plaatsen van biotransformatie geïdentificeerd: metabolisme van de N-propoxymorfolino-groep, demethylering van de methoxsubstituent op de chinazoline, en oxidatieve defluorinering van de gehalogeneerde fenylgroep. Vijf metabolieten zijn volledig geïdentificeerd in fecale extracten en de belangrijkste actieve component was O-desmethylgefitinib geproduceerd door CYP2D6-metabolisme en was goed voor 14% van de dosis.

Echte metabolieten werden geïdentificeerd in menselijk plasma. Alleen O-desmethylgefitinib heeft een blootstelling die vergelijkbaar is met die van gefitinib. Hoewel deze metaboliet een vergelijkbare EGFR-TK-activiteit heeft als gefitinib in de geïsoleerde enzymtest, had het slechts 1/14 van de potentie van gefitinib in een van de celgebaseerde tests.

Gefitinib wordt voornamelijk door de lever geklaard, met een totale plasmaklaring en eliminatiehalfwaardetijd van 48 uur na intraveneuze toediening. De inter-subject variabiliteit (variatiecoëfficiënt) voor AUC bij gezonde proefpersonen was 67%. Dagelijkse orale toediening van gefitinib aan kankerpatiënten resulteerde in een tweevoudige accumulatie vergeleken met toediening van één dosis. Steady state plasmaconcentraties worden bereikt binnen 10 dagen na dagelijkse toediening. Uitscheiding van gefitinib en zijn metabolieten vindt voornamelijk plaats via de feces (86%), waarbij de renale eliminatie minder dan 4% van de toegediende dosis uitmaakt.

Specifieke populaties

Leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, etniciteit of nierfunctie

Farmacokinetische analyses van de populatie suggereren dat leeftijd, lichaamsgewicht, etniciteit (populaties inbegrepen) of creatinineklaring (boven 20 ml/min) van de patiënt geen klinisch betekenisvol effect heeft op de voorspelde steady state trogconcentratie van gefitinib. Populatie-farmacokinetische analyses van studie 1 toonden aan dat vrouwen een 27% hogere blootstelling hadden dan mannen; dit verschil werd echter niet vastgesteld in de analyses van andere klinische studies met gefitinib. Er wordt geen dosisaanpassing op basis van het geslacht van de patiënt aanbevolen.

Hepatic Impairment

De systemische blootstelling van gefitinib werd vergeleken tussen patiënten met lichte, matige of ernstige leverfunctiestoornis als gevolg van cirrose (volgens Child-Pugh classificatie) en gezonde proefpersonen met normale leverfunctie (N=10/groep). De gemiddelde systemische blootstelling (AUC0-∞) was 40% hoger bij patiënten met lichte leverfunctiestoornis, 263% hoger bij patiënten met matige leverfunctiestoornis en 166% hoger bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis. In een onderzoek waarin 13 patiënten met levermetastasen en matige leverfunctiestoornis werden vergeleken met 14 patiënten met levermetastasen en normale leverfunctie, was de systemische blootstelling van gefitinib vergelijkbaar.

CYP2D6 Poor Metabolizer

CYP2D6 metaboliseert gefitinib tot O-desmethyl gefitinib in vitro. Bij gezonde CYP2D6 slechte metaboliseerders was de O-desmethylgefitinibconcentratie niet meetbaar en was de gemiddelde blootstelling aan gefitinib 2-voudig hoger in vergelijking met de uitgebreide metaboliseerders. Deze verhoogde blootstelling bij CYP2D6-arme metaboliseerders kan klinisch belangrijk zijn omdat sommige bijwerkingen verband houden met een hogere blootstelling aan gefitinib. Er wordt geen dosisaanpassing aanbevolen bij patiënten met een bekend genotype van CYP2D6 slecht-metaboliseerders, maar deze patiënten moeten nauwlettend worden gecontroleerd op bijwerkingen. Het effect van CYP2D6 remmende geneesmiddelen op de farmacokinetiek van gefitinib is niet beoordeeld. Vergelijkbare voorzorgsmaatregelen moeten echter worden genomen bij toediening van CYP2D6-remmers met IRESSA vanwege de mogelijkheid van verhoogde blootstelling bij deze patiënten.

Een verkennende blootstellingsresponsanalyse toonde een toename in de incidentie van interstitiële longaandoeningen (ILD) met een meer dan 2-voudige toename in de blootstelling aan gefitinib .

Drug-Drug Interactions

Strong CYP3A4 Inducer

Gelijktijdige toediening van rifampicine (600 mg QD gedurende 16 dagen), een sterke inducer van CYP3A4, met gefitinib (500 mg enkelvoudige dosis op dag 10 van de toediening van gefitinib) verminderde de gemiddelde AUC van gefitinib met 83% .

CYP3A4-remmer

Gelijktijdige toediening van itraconazol (200 mg QD gedurende 12 dagen), een remmer van CYP3A4, met gefitinib (250 mg enkelvoudige dosis op dag 4 van de toediening van itraconazol) aan gezonde mannelijke proefpersonen, verhoogde de gemiddelde AUC van gefitinib met 80% .

Drugs Affecting Gastric pH

Co-administratie van hoge doses ranitidine met natriumbicarbonaat (om de maag pH boven pH 5,0 te houden) aan gezonde proefpersonen verminderde de gemiddelde gefitinib AUC met 47% .

In humane lever microsoom studies had gefitinib geen remmend effect op CYP1A2, CYP2C9, en CYP3A4 activiteiten bij concentraties variërend van 2-5000 ng/mL. Bij de hoogste onderzochte concentratie (5000 ng/mL) remde gefitinib CYP2C19 met 24% en CYP2D6 met 43%.

De blootstelling aan metoprolol, een substraat van CYP2D6, werd met 30% verhoogd wanneer het werd toegediend op dag 15 van de dosering van gefitinib (500 mg per dag gedurende 28 dagen) bij patiënten met solide tumoren.

Klinische studies

Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)

Study 1

De werkzaamheid en veiligheid van IRESSA voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd NSCLC met EGFR exon 19 deleties of L858R-substitutiemutaties werd aangetoond in een multicenter, single-arm, open-label klinische studie (Study 1). In totaal kregen 106 behandeling-naïeve patiënten met gemetastaseerd EGFR-mutatiepositief NSCLC IRESSA in een dosis van 250 mg eenmaal daags tot ziekteprogressie of onverdraaglijke toxiciteit. De belangrijkste uitkomstmaat was objectieve respons (ORR) volgens RECIST v1.1, geëvalueerd door zowel een geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) als de onderzoekers. Duur van de respons (DOR) was een aanvullende uitkomstmaat. Om in aanmerking te komen moesten de patiënten een deletie in EGFR exon 19 of een L858R, L861Q, of G719X substitutiemutatie hebben en geen T790M of S768I mutatie of exon 20 insertie in tumormonsters zoals prospectief bepaald met een klinische proeftest. Tumormonsters van 87 patiënten werden retrospectief getest met behulp van de therascreen® EGFR RGQ PCR Kit.

De kenmerken van de studiepopulatie waren: mediane leeftijd 65 jaar, leeftijd 75 jaar of ouder (25%), leeftijd jonger dan 65 jaar (49%), blank (100%), vrouw (71%), nooit gerookt (64%), WHO PS 0 (45%), WHO PS 1 (48%), WHO PS 2 (7%), en adenocarcinoom histologie (97%). Zestig patiënten hadden exon 19 deleties (65%), 29 patiënten hadden L858R substitutie (31%), terwijl twee patiënten elk tumoren hadden met een L861Q of G719X substitutiemutatie.

De mediane duur van de behandeling was 8,0 maanden. De werkzaamheidsresultaten van studie 1 worden hieronder samengevat.

Tabel 3 – Werkzaamheidsresultaten van studie 1

Werkzaamheid Parameter	BICR1-beoordeling (n=106)2	Beoordeling door onderzoeker (n=106)
Objective Response Rate3	50%	70%
(95% CI)	(41, 59)	(61, 78)
Complete Respons Rate	0.9%	1.9%
Partial Response Rate	49%	68%
Mediane duur van de respons (maanden)	6.0	8,3
(95% CI)	(5,6, 11,1)	(7,6, 11.3)
1 BICR, Blinded Independent Central Review 2 17 patiënten zonder doelletsel op baseline gedetecteerd door BICR werden beschouwd als niet-responders 3 Bepaald door RECIST v 1.1

De responspercentages waren vergelijkbaar bij patiënten van wie de tumoren EGFR exon 19 deleties en exon 21 L858R substitutiemutaties vertoonden. Bij beide patiënten met tumoren met een G719X-substitutiemutatie werden twee gedeeltelijke responsen waargenomen met een duur van de respons van respectievelijk ten minste 2,8 maanden en 5,6 maanden. Eén van de twee patiënten van wie de tumoren de L861Q-substitutiemutatie hadden, bereikte ook een gedeeltelijke respons met duur van respons van ten minste 2,8 maanden.

Studie 2

De resultaten van studie 1 werden ondersteund door een verkennende analyse van een subset van een gerandomiseerde, multicenter, open-label studie (studie 2) uitgevoerd bij patiënten met metastatisch adenocarcinoom histologie NSCLC die eerstelijnsbehandeling kregen. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) om eenmaal daags IRESSA 250 mg oraal te ontvangen of maximaal 6 cycli carboplatine/paclitaxel. De werkzaamheidsuitkomsten waren progressievrije overleving (PFS) en objectieve respons (ORR) zoals beoordeeld door BICR.

De subsetpopulatie bestond uit 186 van 1217 patiënten (15%) bij wie EGFR-positief was vastgesteld met dezelfde klinische proefassay als gebruikt in studie 1 en die radiografische scans beschikbaar hadden voor een retrospectieve beoordeling door BICR. In deze subset waren er 88 met IRESSA behandelde patiënten en 98 met carboplatine/paclitaxel behandelde patiënten.

Demografische en basiskenmerken van deze subset waren een mediane leeftijd van 59 jaar, leeftijd 75 jaar of ouder (7%), leeftijd minder dan 65 (70%), Aziatisch (100%), vrouw (83%), nooit gerookt (96%), adenocarcinoom histologie (100%), en PS 0-1 (94%).

De mediane duur van de behandeling voor met IRESSA behandelde patiënten was 9,8 maanden. De hazard ratio voor PFS was gunstig voor de met IRESSA behandelde patiënten met een mediane PFS van 10,9 maanden voor de met IRESSA behandelde patiënten en 7,4 maanden voor de met carboplatine/paclitaxel behandelde patiënten, zoals beoordeeld door BICR. Bovendien was het objectieve responspercentage 67% (95% CI: 56, 77) voor met IRESSA behandelde patiënten en 41% (95% CI: 31, 51) voor met carboplatine/paclitaxel behandelde patiënten op basis van BICR-evaluatie. De mediane duur van de respons was 9,6 maanden voor met IRESSA behandelde patiënten en 5,5 maanden voor met carboplatine/paclitaxel behandelde patiënten.