Nauwkeurig gedefinieerd, interstitiële keratitis is een niet-ulcererende ontsteking van het hoornvliesstroma zonder betrokkenheid van het epitheel of endotheel. In de praktijk verwijst de term echter naar een gemeenschappelijk eindpunt voor een aantal ziekten die zich voornamelijk manifesteren als ontsteking en vascularisatie van het hoornvliesstroma met minimaal weefselverlies. Ziekten waarbij in tweede instantie ook andere lagen van het hoornvlies betrokken zijn, vallen hier ook onder, zolang het stroma maar de overheersende aangetaste laag is. De onderliggende oorzaken van interstitiële keratitis kunnen in het algemeen infectieus of immuungemedieerd zijn. De stroma heeft de grootste dikte van alle lagen van het hoornvlies en bestaat uit speciaal gerangschikte collageenfibrillen die een heldere lichttransmissie mogelijk maken. De ontsteking en de bloedvatinvasie die kenmerkend zijn voor interstitiële keratitis kunnen leiden tot littekenvorming van deze laag met verminderd gezichtsvermogen tot gevolg.

Interstitiële keratitis (ICD-9 #370.50)

Disease

Interstitiële keratitis is een niet-ulcererende ontsteking van het hoornvliesstroma.

Etiologie

De meest voorkomende etiologieën van interstitiële keratitis in de Verenigde Staten zijn Herpes Simplex Virus en Syfilis. Andere geassocieerde bacteriële ziekten zijn de ziekte van Lyme, tuberculose, lepra, brucellose en leptospirose. Virale etiologie omvat de andere Herpesvirussen, waaronder Herpes Zoster en Epstein-Barr, alsmede HLTV-1, Bof en Mazelen. Onchocerciasis, Trypanosomiasis, en Microsporidiosis zijn belangrijk in ontwikkelingslanden, terwijl Acanthamoeba vaker in ontwikkelde landen wordt gezien. Tenslotte, ziekten waarvan gedacht wordt dat ze immuun-gemedieerd zijn, zoals het syndroom van Cogan, Sarcoidosis, Mycosis Fungoides, en contactlens-geassocieerde keratitis staan in de differentiële diagnose.

• Bacteriële etiologieen: Syfilis, Ziekte van Lyme, Tuberculose, Lepra, Brucellose, Leptospirosis
• Virale etiologieën: Herpesviridae – Herpes simplex, Herpes Zoster, Epstein- Barr. HLTV-1, Bof, Mazelen, Vaccinia, Variola
• Parasitaire etiologieën: Onchocerciasis, Acanthamoeba, Leishmaniasis, Trypanosomiasis, Microsporidiosis
• Immuun etiologieën: Syndroom van Cogan, sarcoïdose, mycosis fungoides, contactlens-geassocieerde keratitis, intracorneaal vreemd lichaam, zware metalen, auto-immuunziekte, bijv. reumatoïde artritis, granulomatosis met polyangiitis (vroeger bekend als Wegener’s)

De totale incidentie van interstitiële keratitis is zeldzaam, verantwoordelijk voor slechts 3% van alle keratoplasties uitgevoerd in de Verenigde Staten. Herpetische en syfilitische aandoeningen zijn samen verantwoordelijk voor meer dan 50% van de gevallen van interstitiële keratitis in de Verenigde Staten.

Risicofactoren

De risicofactoren voor interstitiële keratitis variëren naargelang de onderliggende etiologie.

Algemene pathologie

Intralamellaire infiltratie van lymfocyten met uitgebreide neovascularisatie bij afwezigheid van bovenliggende ulceratie. Het endotheel is onaangetast in de vroege stadia, maar kan later in het beloop worden aangetast, met gelijktijdige bevindingen van stromaal en epitheliaal oedeem. Andere late bevindingen omvatten spookvatvorming en corneale littekenvorming.

Pathofysiologie

De pathofysiologie van interstitiële keratitis is onbekend, maar varieert aanzienlijk per etiologie. Het merendeel van de bacteriële en parasitaire interstitiële keratitis is het resultaat van een directe invasie van het hoornvliesstroma en de allergische/immuunreactie van de gastheer op vreemde antigenen. De reactie is vergelijkbaar bij virale interstitiële keratitis met de identificatie van virale antigenen in het hoornvliesstroma, maar of dit een actieve infectie vertegenwoordigt is minder duidelijk.

Diagnose

Het doel van de uitgebreide evaluatie van een patiënt met interstitiële keratitis is om de mate en locatie van actieve ontsteking in het hoornvlies en elders in het oog te beoordelen, alsmede om de onderliggende etiologie van de ziekte te bepalen. De uitgebreide evaluatie (voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek) omvat die onderdelen van de uitgebreide medische oogmeting die specifiek van belang zijn voor de diagnose en behandeling van interstitiële keratitis zoals hieronder vermeld.

Geschiedenis

Een uitgebreide medische en oculaire voorgeschiedenis met inbegrip van de voorgeschiedenis van herpetische infecties, andere eerdere infecties, een voorgeschiedenis van blootstelling aan insectenbeten, dieren, omgeving, een voorgeschiedenis van reizen naar gebieden waar de ziekte endemisch is, seksueel overdraagbare aandoeningen, trauma, het dragen van contactlenzen, medicatiegebruik, en constitutionele symptomen met inbegrip van koorts, gehoorverlies, kortademigheid.

Lichamelijk onderzoek

Een grondig en volledig oogonderzoek moet worden uitgevoerd bij elke patiënt bij wie interstitiële keratitis wordt vermoed. De algemene gezondheid van het oog moet worden beoordeeld, en de juiste aanvullende tests moeten worden gedaan om de kromming, het astigmatisme en de dikte van het hoornvlies te beoordelen.

• Gezichtsscherpte met en zonder huidige correctie op afstand en indien van toepassing dichtbij
• Meting van best gecorrigeerde gezichtsscherpte
• Ultrasone pachymetrie
• Uitwendig onderzoek (oogleden, wimpers, lacrimale apparatus, orbit)
• Onderzoek van oculaire uitlijning en motiliteit
• Beoordeling van pupillaire functie
• Meting van intraoculaire druk (IOP)
• Spleetlamp biomicroscopie van het voorste segment met specifieke verwijzing naar tekenen van eerdere ontsteking, actieve ulceratie, of epitheliale defecten
• Gedilateerd onderzoek van het oog voor de beoordeling van de lens, het glasvocht, de oogzenuw, de macula en perifeer netvlies
• Beoordeling van relevante aspecten van de mentale en fysieke status van de patiënt

Signalen

• Conjunctivale injectie
• Corneale waas: diffuus, sectoraal, centraal of circumferentieel
• Infiltratie van witte cellen zonder significante necrose of suppuratie
• Stromale neovascularisatie
• Spookvaten wanneer de ziekte rustig is
• Lipidenkeratopathie

Symptomen

Verminderd gezichtsvermogen sterk afhankelijk van de mate en plaats van betrokkenheid. Significante fotofobie en pijn zijn zeer kenmerkend.

Klinische diagnose

Interstitiële keratitis is een klinische diagnose gebaseerd op de bevinding van niet-ulceratieve, stromale keratitis.

Diagnostische procedures

• Spleetlampbiomicroscopie om de diepte en het patroon van stromale ontsteking en geassocieerde oculaire en corneale afwijkingen te bepalen
• Corneale pachymetrie en intraoculaire drukmeting
• Confocale microscopie in verdachte gevallen van atypische infectieuze keratitis, voornamelijk schimmel- en acanthamoebe-gerelateerd

Laboratoriumonderzoek

Aanvullend onderzoek moet worden geleid door de geschiedenis en het lichamelijk onderzoek. Hoewel syfilis een steeds minder voorkomende etiologie voor infectieuze keratitis is, vertegenwoordigt het nog steeds een aanzienlijk aantal gevallen en is het gemakkelijk te behandelen, waardoor het de moeite waard is een RPR/VDRL + FTA-ABS/ MHA-TP of gelijkwaardige tests op te nemen. Andere bacteriële etiologieën zijn zeldzame oorzaken van interstitiële keratitis en tests hierop moeten worden gebaseerd op specifieke bevindingen in de anamnese of het lichamelijk onderzoek. Contactlens-gerelateerde keratitis kan zowel immuun-gemedieerd als infectieus zijn. Immuun-gemedieerde contactlens-geassocieerde interstitiële keratitis is meestal zelflimiterend. Als het niet oplost zoals verwacht, moet confocale microscopie of corneale cultuur/histologie worden overwogen. Andere parasitaire infecties kunnen worden geïdentificeerd door isolatie of identificatie uit andere lichaamsvloeistoffen. Serologische tests voor de meeste virale etiologieën zijn vaak niet nuttig gezien de wijdverspreide blootstelling van de grote meerderheid van de bevolking aan deze pathogenen. Acute en herstellende titers en andere specifieke tests kunnen enige waarde hebben als de diagnose onzeker is of de oplossing vertraagd is.

Cogan’s syndroom vormt een speciale indicatie voor audiologisch onderzoek (50% ervaart onomkeerbare doofheid) met follow-up MRI scans van het binnenoor op zoek naar vestibulaire of cochleaire ontsteking indien geïndiceerd. Deze aandoening komt het meest voor bij jonge volwassenen en moet worden vermoed indien gehoorstoornissen worden vastgesteld bij een patiënt met milde perifere interstitiële keratitis. Oculaire tekenen beginnen meestal met sectorale conjunctivale injectie gevolgd door subepitheliale, perifere keratitis. De interstitiële keratitis die zich vervolgens ontwikkelt, wordt beschreven als anterieur stromaal of oppervlakkig. Zij kunnen ook symptomen van systemische ontsteking vertonen, waaronder arteritis van Takayasu, myalgie, polyarthralgie, en samen met andere auto-immuunziekten worden aangetroffen. Circulerende auto-antilichamen tegen zowel het binnenoor als het hoornvlies zijn geïdentificeerd hoewel de correlatie met ziekte en behandeling variabel is.

Differentiële diagnose

• Entiteiten die corneale stromale vertroebeling veroorzaken waarbij de bron niet primair stromale ontsteking is
• Acute ulceratieve keratitis hetzij infectieus (bacterieel, schimmel, parasitisch, viraal) of immuun
• Endotheliale aandoening met als gevolg secundair hoornvliesoedeem of stromale waas
• Traumatische hoornvlieslittekenvorming

Behandeling

De primaire doelen bij de behandeling van interstitiële keratitis zijn het onder controle krijgen van de lokale ontsteking om pijn en visueel significante littekenvorming te voorkomen en het identificeren van een onderliggende oorzaak om systemische sequelae van de ziekte te verminderen.

Algemene behandeling

Voor veel voorkomende vormen van interstitiële keratitis vertegenwoordigt de hoornvliesontsteking in de eerste plaats een immuunrespons en niet zozeer een actieve infectie. Daarom kan de behandeling van de corneale manifestaties vaak onafhankelijk van of parallel met de behandeling van de onderliggende systemische oorzaak plaatsvinden. Belangrijke uitzonderingen zijn zeldzame vormen van interstitiële keratitis bij infectieziekten zoals de ziekte van Lyme, mycobacteriële infecties, bepaalde bacteriële pathogenen, evenals de meeste parasitaire ziekten, waarbij definitieve behandeling van de onderliggende ziekte integraal is voor de veilige oplossing van de hoornvliesontsteking.

Syphilitic interstitial keratitis bijvoorbeeld is in 90% van de gevallen het gevolg van congenitale syfilis en treedt gewoonlijk op in de pre-tiener of vroege tienerjaren en manifesteert zich bij de meerderheid van de patiënten als een bilaterale, pijnlijke, visueel beperkende keratitis. Indien onbehandeld, is fotofobie het meest opvallende symptoom, dat de patiënt vaak in een donkere omgeving houdt tot het maanden tot jaren spontaan verdwijnt. Of de syfilis nu aangeboren of verworven is, behandeling van de systemische ziekte zal weinig effect hebben op de hoornvliesontsteking, maar moet krachtig worden voortgezet om systemische complicaties te beperken.

Medische therapie

Topische corticosteroïden zijn de steunpilaar van de therapie voor de meest voorkomende vormen van interstitiële keratitis en zijn effectief voor zowel het verlichten van acute symptomen van pijn, ongemak en wazig zien als voor het verminderen van littekenvorming en neovascularisatie. Zij vormen de primaire therapie voor syfilitische interstitiële keratitis, de meeste immuunvormen van interstitiële keratitis, en worden gebruikt in combinatie met antivirale middelen (Herpes Simplex, Herpes Zoster) of alleen bij virusgemedieerde interstitiële keratitis. Systemische corticosteroïden zijn vaak nodig bij de behandeling van systemische manifestaties van sarcoïdose, en het snelle gebruik ervan is van cruciaal belang bij het voorkomen van blijvend verlies van het gehoorvermogen.

Corticosteroïden spelen een rol bij de lokale behandeling van de meeste vormen van bacterieel gemedieerde interstitiële keratitis, maar alle zullen specifieke systemische antibiotica vereisen om de onderliggende ziekte te genezen. Met uitzondering van syfilis, hebben alle andere vormen van bacterieel gemedieerde interstitiële keratitis baat bij de behandeling van de onderliggende systemische infectie.

Ook de meeste virale interstitiële keratitis zal snel reageren op de toevoeging van topische corticosteroïden, maar kan baat hebben bij het aanvullend gebruik van topische of systemische anti-virale middelen, met name trifluridine,e bij Herpes Simplex-gemedieerde interstitiële keratitis of acyclovir/valacyclovir bij Herpes simplex en Herpes Zoster. In de HEDS-studie werd specifiek geconcludeerd dat de behandeling van “Herpes Simplex Virus-gemedieerde interstitiële keratitis resulteerde in minder persistentie/progressie van de ziekte en een sneller herstel dan placebo, maar er werd geen verschil geconstateerd in het visuele resultaat of het opnieuw optreden van de ziekte na 6 maanden. De toevoeging van oraal acyclovir versus placebo bij patiënten die al topische corticosteroïden en trifluridine gebruikten, gaf geen verbetering te zien in de oplostijd of het uiteindelijke visuele resultaat, maar resulteerde wel in meer patiënten die een visuele verbetering hadden na 6 maanden follow-up. Profylactische behandeling van patiënten met stromale keratitis door het Herpes Simplex Virus met tweemaal daags 400 mg Acyclovir resulteerde echter in een statistisch significante vermindering van oculaire (14% behandeld versus 28% placebo) en orofaciale recidieven tijdens een 12 maanden durende behandeling en 6 maanden follow-up

Parasitaire vormen van interstitiële keratitis vereisen een geschikte topische (Acanthamoeba) of specifieke systemische antiparasitaire therapie. Het gebruik van corticosteroïden is controversieel bij Acanthamoeba keratitis (Dart) en is niet routinematig geïndiceerd bij een van de andere door parasieten gemedieerde interstitiële keratitiden.

Onchocerciasis manifesteert zich als centripetale scleroserende keratitis door de limbale migratie van een filariale parasiet, Onchocerca volvulus. Hoewel er een directe invasie van de parasiet is, wordt aangenomen dat de verblindende interstitiële keratitis, die verergert wanneer de parasiet effectief wordt behandeld en sterft, te wijten is aan een immuunreactie op het vrijkomen van zijn endosymbiont Wolbachia sp., wat suggereert dat specifieke therapie tegen deze bacterie de corneale complicaties kan verminderen.

Medische follow-up

Patiënten die behandeld worden voor interstitiële keratitis moeten hun corticosteroïden laten verlagen tot de laagste effectieve dosering op basis van een gebrek aan actieve ontsteking of neovascularisatie bij klinisch onderzoek. Patiënten moeten ook worden gecontroleerd op bijwerkingen van corticosteroïdtherapie, waaronder door steroïden veroorzaakte verhoging van de intraoculaire druk en cataractvorming. Met uitzondering van syfilitische interstitiële keratitis, moeten andere bacteriële, parasitaire en sommige virale interstitiële keratitis worden gecontroleerd op respons op systemische antibioticatherapie.

Chirurgie

Met uitzondering van Acanthamoeba is de etiologie van interstitiële keratitis ofwel een systemisch immuunproces, een systemische infectie, of, in het geval van sommige Herpesviridae, een regionale infectie die zich niet beperkt tot de cornea. Acute chirurgische interventie in de vorm van therapeutische keratoplastiek zal naar verwachting niet curatief zijn, en aangezien interstitiële keratitis per definitie grotendeels niet-ulceratief is, is de noodzaak van dringende tectonische keratoplastiek bij de behandeling ervan beperkt. Optische keratoplastiek kan wel een rol spelen zodra de onderliggende ziekte doeltreffend onder controle is of behandeld wordt. Deze patiënten lopen een verhoogd risico op afstoting vanwege de ontstekingsgeschiedenis en de neovascularisatie die kenmerkend is voor de meeste vormen van interstitiële keratitis.

Chirurgische follow-up

Routineuze follow-up is essentieel bij patiënten die een keratoplastiek ondergaan om te zorgen voor een goede wondgenezing, snelle en juiste verwijdering van hechtingen en om te controleren op restverschijnselen van de chirurgische ingreep of postoperatieve medicatie, waaronder glaucoom, cataractvorming en secundaire infectie. Speciale aandacht bij deze patiënten met een hoger risico is vereist om te controleren op afstoting en het opnieuw optreden van eerdere ontstekingen, vooral als de oorspronkelijke oorzaak van interstitiële keratitis onzeker blijft. Visuele rehabilitatie in de vorm van een bril, aanpassing van contactlenzen, of refractieve chirurgie is waarschijnlijk bij de meeste post-keratoplastie patiënten.

Complicaties

Zie chirurgische follow-up.

Prognose

De prognose voor interstitiële keratitis is goed indien vroegtijdig herkend en behandeld voordat er significante littekenvorming van het hoornvlies is opgetreden. Door het ontbreken van ulceratie, zelfs bij licht weefselverlies, kunnen patiënten vaak redelijk goed zien na het oplossen van de keratitis. De prognose voor patiënten die een keratoplastiek moeten ondergaan, is minder rooskleurig.

1. Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, et al. Herpetic eye disease study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology 1994; 101:1883-1895; discussion 95-96.
2. Barron BA, Gee L, Hauck WW, et al:Herpetic eye disease study. A controlled trial of oral acyclovir for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology 1994; 101:1871-1882.
3. Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med. 1998 Jul 30;339(5):300-6.

1. Pepose JS, Margolis TP, LaRussa P, Pavan-Langston D.Ocular complications of smallpox vaccination. Am J Ophthalmol. 2003 Aug;136(2):343-52.
2. Apple DJ and Rabb MF. Oculaire Pathologie. Clinical Applications and Self-Assessment. 4th ed. 1991.
3. Tu EY. Interstitial Keratitis in Principles and Practice of Ophthalmology 3e, Jakobiec ed 2007.
4. Tu EY, Joslin CE, Sugar J, Booton GC, Shoff ME, Fuerst PA. The Relative Value of Confocal Microscopy and Superficial Corneal Scrapings in the Diagnosis of Acanthamoeba Keratitis. Cornea 2008;27(7):764-772.
5. Schwartz, G. S., A. R. Harrison, et al. (1998). “Etiologie van immuun stromale (interstitiële) keratitis.” Cornea 17(3): 278-81.
6. Dart JK, Saw VP, Kilvington S. Acanthamoeba keratitis: diagnosis and treatment update 2009 Am J Ophthalmol. 2009, Oct;148(4):487-499
7. Kiss S, Damico FM, Young LH: Ocular manifestations and treatment of syphilis. Semin Ophthalmol 2005; 20:161-167.
8. Knox CM, Holsclaw DS: Interstitial keratitis.Int Ophthalmol Clin 1998; 38:183-195.
9. Orsoni JG, Zavota L, Vincenti V, et al: Cogan syndroom bij kinderen: vroege diagnose en behandeling is van cruciaal belang voor de prognose. Am JOphthalmol 2004; 137:757-758.
10. Lennarson P, Barney NP. Interstitial keratitis as presenting ofhthalmic sign of sarcoidosis in a child. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 1995; 32:194-196.
11. Pearlman EaL, JH. Keratitis als gevolg van Onchocerciasis. Ophthalmol Clin 1994;7:641-648.
12. Liesegang TJ. Corneale complicaties van herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology 1985; 92:316-324.
13. Matoba AY, Wilhelmus KR, Jones DB. Epstein-Barr viral stromal keratitis.Ophthalmology 1986; 93:746-751.
14. Herpetic Eye Disease Study Group. Oral acyclovir for herpes simplex virus eye disease: effect op preventie van epitheliale keratitis en stromale keratitis. Arch Ophthalmol 2000; 118:1030-1036.