4.3.1 Kort overzicht van IL-5

IL-5 werd ontdekt tijdens de experimenten van Schimpl en Wecker (1972), die met concanavalin A behandelde lymfocytenculturen onderzochten. Aanvankelijk werd IL-5 aangeduid als T-celvervangende factor (TRF) omdat was aangetoond dat het de B-celdifferentiatie activeerde in afwezigheid van T-cellen. Nader onderzoek wees uit dat TRF nog tal van andere functies heeft, zoals regulering van de immunoglobulinesynthese en beïnvloeding van T-cellen, eosinofielen en basofielen. Vanwege de gelijkenis met andere IL’s werd het uiteindelijk omgedoopt tot “interleukine 5” (Takatsu et al., 1988).

IL-5 vertegenwoordigt een homodimeer eiwit van 15 kDa dat twee spiraalvormige bundelmotieven bevat. Een 30 kDa primair transcript van IL-5 vereist verdere proteolytische splitsing om een 134 aminozuren tellend rijp eiwit te vormen. IL-5 wordt geproduceerd door eosinofielen, basofielen, CD4+ Th2 lymfocyten, CD34+ progenitorcellen, mestcellen, invariante natural killer T-cellen en Reed Sternberg cellen (Sehmi et al., 1997; Phillips et al., 2003; Sakuishi et al., 2007; Takatsu, 2011). De productie van IL-5 kan worden uitgelokt door verschillende allergenen of bacteriën (bijv. Mycobacterium tuberculosis of Toxocara canis). Het biologische effect van IL-5 wordt uitgeoefend via de IL-5 receptor, die alomtegenwoordig in het menselijk lichaam tot expressie komt (Takaki et al., 1990). Zoals eerder vermeld, bestaat de receptor uit een gemeenschappelijke βc-subeenheid en een unieke IL-5α-subeenheid. Het cytokine bindt specifiek aan de laatstgenoemde subeenheid, maar zonder de eerstgenoemde subeenheid is verdere signaaloverdracht onmogelijk. Interessant genoeg blijken in verschillende cellen verschillende signaalroutes door IL-5 in gang te worden gezet. Het is bekend dat IL-5 in B-cellen werkt via PI3K, Jak2, Btk tyrosinekinases, Vav, Shc, en HS1 (Sato et al., 1994; Adachi and Alam, 1998), terwijl in eosinofielen is gerapporteerd dat het de Jak2/Stat1, Lyn, MAPK, PI3K, en Syk pathways activeert (Pazdrak et al., 1995; Yousefi et al., 1996; Adachi and Alam, 1998). Het gen dat codeert voor IL-5 deelt dezelfde cluster met IL-3, IL-4, IL-13, en GM-CSF genen bij muizen en mensen (Le Beau et al., 1989).

Biologische functies van IL-5 zijn zeer divers, en daarom zullen wij alleen de basisfuncties in het kort vermelden. Ten eerste wordt IL-5 beschouwd als een belangrijke factor voor de groei en differentiatie van geactiveerde T-cellen en B-cellen. Ten tweede heeft het een diepgaande invloed op de differentiatie, activering, overleving en proliferatie van eosinofielen (Takatsu et al., 1994; Takatsu and Nakajima, 2008). Het is aangetoond dat IL-5-deficiënte muizen verminderde aantallen circulerende eosinofielen hebben en geen eosinofiele reactie op infecties kunnen uitvoeren (Foster et al., 1996; Kopf et al., 1996). Ten derde is het algemeen bekend dat dit cytokine eosinofielen aantrekt en voorkomt dat ze apoptose ondergaan (Ochiai et al., 1997; Hamelmann et al., 1999; Tomaki et al., 2000). Ten vierde bleek de productie van IL-5 aanzienlijk te worden verhoogd door IL-2. In het bijzonder droeg stimulatie met IL-2 sterk bij aan de IL-5 synthese in een specifieke subset van Peyer’s patch cellen, zowel in vitro als in vivo (Kuraoka et al., 2004). Bovendien is IL-5 op zijn beurt in staat om de IL-2-gemedieerde productie van cytotoxische T-cellen te verhogen en de afgifte van mediatoren door basofielen te stimuleren (Huston et al., 1996). Ten vijfde werd overexpressie van IL-5 geassocieerd met duidelijk verhoogde circulerende niveaus van IgM, IgA en IgE, hetgeen suggereert dat dit cytokine bijdraagt tot een belangrijke verandering in het immuunprofiel (Tominaga et al., 1991). Zoals uit de bovengenoemde gegevens blijkt, is IL-5 van groot biologisch belang. Tenslotte moet worden opgemerkt dat de review van Takatsu (2011) een samenvatting geeft van de kennis over de structuur, functies en signalering van IL-5 en daarom kan worden aanbevolen voor verdere lezing.

Nu wordt aangenomen dat IL-5 een rol speelt bij een breed scala van ziekten. Het gebruik van anti-IL5 antilichaam therapie heeft een potentiële werkzaamheid aangetoond bij patiënten met astma, atopische dermatitis, nasale polyposis, hypereosinofiel syndroom, eosinofiele slokdarmontsteking, en Churg-Strauss syndroom (beoordeeld door Corren, 2012). Met betrekking tot kwaadaardige aandoeningen zijn de studies schaars en beperkt. We zullen ze kort samenvatten en bespreken.