Receptoren aan het celoppervlak

Receptoren aan het celoppervlak, ook wel transmembraanreceptoren genoemd, zijn membraanverankerde (integrale) eiwitten aan het celoppervlak die zich binden aan externe ligandmoleculen. Dit type receptor omspant het plasmamembraan en voert signaaltransductie uit, waarbij een extracellulair signaal wordt omgezet in een intercellulair signaal. Liganden die in wisselwerking staan met receptoren op het celoppervlak hoeven de cel die zij beïnvloeden niet binnen te gaan. Cel-oppervlakte-receptoren worden ook wel cel-specifieke eiwitten of markers genoemd, omdat ze specifiek zijn voor individuele celtypen.

Omdat cel-oppervlakte-receptoreiwitten fundamenteel zijn voor het normaal functioneren van cellen, mag het geen verrassing zijn dat een storing in een van deze eiwitten ernstige gevolgen kan hebben. Fouten in de eiwitstructuren van bepaalde receptormoleculen blijken een rol te spelen bij hypertensie (hoge bloeddruk), astma, hartziekten en kanker.

Elke cel-oppervlakte-receptor heeft drie hoofdcomponenten: een extern ligand-bindend domein, een hydrofoob membraan-spannend gebied, en een intracellulair domein binnenin de cel. Het ligand-bindende domein wordt ook wel het extracellulaire domein genoemd. De grootte en de omvang van elk van deze domeinen varieert sterk, afhankelijk van het type receptor. Receptoren op celoppervlakken zijn betrokken bij de meeste signaleringen in meercellige organismen. Er zijn drie algemene categorieën van cel-oppervlakte receptoren: ionkanaal-gekoppelde receptoren, G-eiwit-gekoppelde receptoren, en enzym-gekoppelde receptoren.

Ionkanaal-gekoppelde receptoren binden een ligand en openen een kanaal door het membraan dat specifieke ionen doorlaat. Om een kanaal te vormen, heeft dit type receptor op het celoppervlak een uitgebreid membraanoverspannend gebied. Om te kunnen interageren met de fosfolipide vetzuurstaarten die het centrum van het plasmamembraan vormen, zijn veel van de aminozuren in het membraan-overspannende gebied hydrofoob van aard. Omgekeerd zijn de aminozuren aan de binnenzijde van het kanaal hydrofiel om de doorgang van water of ionen mogelijk te maken. Wanneer een ligand zich bindt aan de extracellulaire regio van het kanaal, vindt er een conformatieverandering plaats in de structuur van het eiwit, waardoor ionen zoals natrium, calcium, magnesium en waterstof kunnen passeren (figuur 9.5)

G-eiwitgebonden receptoren binden een ligand en activeren een membraaneiwit dat een G-eiwit wordt genoemd. Het geactiveerde G-eiwit gaat vervolgens een interactie aan met ofwel een ionkanaal ofwel een enzym in het membraan (figuur 9.6). Alle G-eiwitgebonden receptoren hebben zeven transmembraandomeinen, maar elke receptor heeft zijn eigen specifieke extracellulaire domein en G-eiwitbindingsplaats.

Celsignalering met behulp van G-eiwitgebonden receptoren vindt plaats als een cyclische reeks van gebeurtenissen. Voordat het ligand bindt, kan het inactieve G-eiwit zich binden aan een nieuw onthulde plaats op de receptor die specifiek is voor zijn binding. Zodra het G-eiwit aan de receptor bindt, activeert de resulterende vormverandering het G-eiwit, dat GDP vrijgeeft en GTP oppikt. De subeenheden van het G-eiwit splitsen zich vervolgens in de α-subeenheid en de βγ-subeenheid. Een of beide van deze G-eiwitfragmenten kunnen als gevolg daarvan andere eiwitten activeren. Na enige tijd wordt het GTP op de actieve α-subeenheid van het G-eiwit gehydrolyseerd tot GDP en wordt de βγ-subeenheid gedeactiveerd. De subeenheden worden opnieuw geassocieerd tot het inactieve G-eiwit en de cyclus begint opnieuw.

G-eiwitgekoppelde receptoren zijn uitgebreid bestudeerd en er is veel geleerd over hun rol bij het handhaven van de gezondheid. Bacteriën die pathogeen zijn voor de mens kunnen giffen afgeven die specifieke G-eiwitgebonden receptorfuncties onderbreken, wat leidt tot ziekten zoals pertussis, botulisme en cholera. Bij cholera (figuur 9.7) bijvoorbeeld, produceert de in het water levende bacterie Vibrio cholerae een toxine, cholerageen, dat zich bindt aan cellen die de dunne darm bekleden. Het toxine dringt vervolgens deze darmcellen binnen, waar het een G-eiwit wijzigt dat de opening van een chloridekanaal regelt en ervoor zorgt dat dit kanaal continu actief blijft, met als gevolg groot vochtverlies uit het lichaam en mogelijk fatale uitdroging.

Enzymgekoppelde receptoren zijn receptoren op celoppervlakken met intracellulaire domeinen die geassocieerd zijn met een enzym. In sommige gevallen is het intracellulaire domein van de receptor zelf een enzym. Andere enzymgekoppelde receptoren hebben een klein intracellulair domein dat rechtstreeks met een enzym interageert. De enzymgekoppelde receptoren hebben normaliter grote extracellulaire en intracellulaire domeinen, maar de membraanoverspannende regio bestaat uit een enkele alfa-helicale regio van de peptidestreng. Wanneer een ligand aan het extracellulaire domein bindt, wordt een signaal via het membraan doorgegeven, waardoor het enzym wordt geactiveerd. De activering van het enzym brengt een keten van gebeurtenissen in de cel op gang die uiteindelijk tot een reactie leidt. Een voorbeeld van dit type enzym-gekoppelde receptor is de tyrosinekinase-receptor (figuur 9.8). Een kinase is een enzym dat fosfaatgroepen van ATP overbrengt naar een ander eiwit. De tyrosinekinase-receptor brengt fosfaatgroepen over op tyrosinemoleculen (tyrosineresiduen). Eerst binden signaalmoleculen zich aan het extracellulaire domein van twee naburige tyrosinekinase-receptoren. De twee naburige receptoren binden zich vervolgens aan elkaar, of dimeren. Vervolgens worden fosfaten toegevoegd aan tyrosineresiduen op het intracellulaire domein van de receptoren (fosforylering). De gefosforyleerde residuen kunnen dan het signaal doorgeven aan de volgende boodschapper in het cytoplasma.