De genetische oorzaak van immuun trombocytopenie is onduidelijk. Deze aandoening treedt op wanneer het lichaamseigen immuunsysteem slecht functioneert en de weefsels en organen van het lichaam aanvalt (auto-immuniteit). Normaal gesproken produceert het immuunsysteem eiwitten die antilichamen worden genoemd, die zich aan specifieke vreemde deeltjes en ziektekiemen hechten en deze markeren voor vernietiging. Bij immuuntrombocytopenie vernietigt het immuunsysteem op abnormale wijze bloedplaatjes en maakt het minder bloedplaatjes aan dan normaal. Mensen met immuuntrombocytopenie produceren antilichamen die de normale bloedplaatjes aanvallen. De bloedplaatjes worden vernietigd en uit het lichaam verwijderd, waardoor er een tekort aan deze cellen ontstaat bij de getroffen personen. Sommige van deze antilichamen tasten ook de cellen in het beenmerg aan die bloedplaatjes produceren (bekend als megakaryocyten), wat leidt tot een afname van de productie van bloedplaatjes, waardoor het aantal bloedplaatjes in het bloed verder afneemt.

Bij sommige mensen met immuun trombocytopenie kunnen de abnormale immuunreacties samenvallen met een infectie door bepaalde virussen of bacteriën. Blootstelling aan deze vreemde indringers kan het lichaam aanzetten tot het bestrijden van de infectie, maar het immuunsysteem valt ook abusievelijk bloedplaatjes aan.

Genetische variaties (polymorfismen) in enkele genen zijn gevonden bij sommige mensen met immuun trombocytopenie en kunnen het risico op abnormale immuunreacties verhogen. De bijdrage van deze genetische veranderingen aan de ontwikkeling van immuun trombocytopenie is echter onduidelijk.

Wanneer de aandoening te wijten is aan de gerichte vernietiging van bloedplaatjes door de lichaamseigen immuuncellen, staat deze bekend als primaire immuun trombocytopenie. Immuun trombocytopenie na bacteriële of virale infectie wordt als primair beschouwd omdat de infectie een bloedplaatjesspecifieke immuunreactie teweegbrengt, meestal zonder andere tekenen of symptomen. Immuuntrombocytopenie kan echter een kenmerk zijn van andere immuunaandoeningen, zoals gewone variabele immuundeficiëntie, die optreedt wanneer het immuunsysteem een verminderd vermogen heeft om het lichaam te beschermen tegen vreemde indringers, of andere auto-immuunaandoeningen zoals systemische lupus erythematosus. Immuuntrombocytopenie kan ook optreden bij andere bloedaandoeningen, waaronder een vorm van kanker van het bloedvormende weefsel die chronische lymfocytaire leukemie wordt genoemd, en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Wanneer immuuntrombocytopenie een kenmerk is van andere aandoeningen, staat de aandoening bekend als secundaire immuuntrombocytopenie.