Chronic Stress Leads to Premature Immunosenescence and Increased Inflammaging

Immunosenescence may be significantly influenced by psychological stress and related stress hormones. Er zijn ongelooflijke gelijkenissen tussen immunosenescentie en stress-gerelateerde immunologische veranderingen. Inderdaad, de meeste cellulaire en moleculaire veranderingen waargenomen tijdens immunosenescentie worden op vergelijkbare wijze gevonden bij volwassenen onder chronische stress of tijdens langdurige therapie met orale of intraveneuze glucocorticoïden (GCs) . Zo vertonen gestresste volwassenen een belangrijke thymische involutie, verminderde T cel aantallen en functies, verhoogde natural killer (NK) cellen en neutrofielen, hogere plasma proinflammatoire cytokines, verhoogde oxidatieve stress, en verkorte telomeren in vergelijking met niet-gestresste individuen . Deze veranderingen worden in verband gebracht met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij gestresseerde personen. Verschillende leeftijdsgerelateerde pathologieën worden inderdaad waargenomen na overmatige GC blootstelling, waaronder spieratrofie , osteoporose/hypercalcemie , hyperglycemie/hyperlipidemie, atherosclerose, type 2 diabetes, en zware depressie.

Wij toonden eerder aan dat strikt gezond ouder worden geassocieerd is met aanzienlijke psychologische stress. In het bijzonder werd gevonden dat strikt gezonde oudere individuen meer gestrest, angstig en depressief zijn dan jonge volwassenen . Tegelijkertijd hadden ze een verhoogde cortisol : dehydroepiandrosterone (DHEA) ratio in vergelijking met jonge volwassenen. Een verminderde DHEA secretie, samen met een verhoging van cortisol, resulteert in een verhoogde blootstelling van lymfoïde cellen aan de schadelijke effecten van GC activiteit. Er is inderdaad een belangrijke wisselwerking tussen het immuunsysteem en het endocriene systeem, en verhoogde cortisol : DHEA ratio’s bleken te correleren met verminderde T cel proliferatie en verminderde cellulaire gevoeligheid voor GC’s. DHEA heeft anti-GC acties die de effecten van ontsteking en oxidatieve stress kunnen bufferen. Hieruit volgt dat veranderde neuro-endocriene functies, vooral die welke verband houden met de activering van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as, ten grondslag kunnen liggen aan verschillende immunosenescentie kenmerken.

Eerder werk suggereerde mogelijke verbanden tussen endocriene senescentie en immunosenescentie, waarbij leeftijdsgerelateerde toename van ontstekingsbevorderende cytokinen de afgifte van hormonen beïnvloedt en, vice versa, hormonale veranderingen geassocieerd met veroudering cytokine netwerken beïnvloeden. Het is immers reeds lang bekend dat proinflammatoire cytokinen de HPA-as gemakkelijk kunnen activeren tijdens een infectie en na toediening van cytokinen. De systemische productie van actief cortisol uit inactief cortison, via verhoogde expressie en activering van het enzym corticosteroïd 11-bèta-dehydrogenase isozyme 1 (11-β-HSD1) , wordt ook beïnvloed door ontstekingsbevorderende cytokinen. Andere studies hebben de leeftijdsgebonden daling van de DHEA-productie in verband gebracht met verhoogde serumniveaus van IL-6 . Het relatieve GC-overschot als gevolg van de verhoogde cortisol : DHEA verhouding kan in verband worden gebracht met de versnelde kenmerken van inflammaging. Een vraag moet echter nog beantwoord worden: hoe bevorderen zulke krachtige ontstekingsremmende hormonen (d.w.z. GC’s) ontstekingsverschijnselen? Ten eerste zouden verhoogde GC-niveaus leiden tot meer buikvet (zoals gezien wordt bij veroudering of GC-behandeling) en de ontwikkeling van het metabool syndroom. Adipocyten en infiltrerende macrofagen scheiden verschillende adipokines af (bv. IL-6, IL-18, leptine en TNF-α) die de circulatie bereiken en zo kunnen bijdragen tot inflammaging. Ten tweede zouden chronisch verhoogde GC-niveaus de immuuncellen resistenter maken tegen steroïden. De leeftijdsgebonden verworven steroïdenresistentie zou cellen slecht ontvankelijk maken voor de anti-inflammatoire acties van endogene GC’s en zo leiden tot meer perifere ontsteking.

De superpositie van chronische stress op immunosenescentie heeft belangrijke nadelige gevolgen voor de gezondheid van oudere mensen. Een van de meest voorkomende modellen van chronische stress tijdens het ouder worden is de zorg voor een familielid met dementie. Vergeleken met niet-verzorgers, rapporteren personen die zorg verlenen aan een echtgenoot met een beroerte of dementie meer infectieziekten, hebben een slechtere immuunrespons op het influenzavirus, vertonen een trage wondgenezing, hebben een groter risico op het ontwikkelen van milde hypertensie, en hebben mogelijk een groter risico op coronaire hartziekten. Deze belangrijke klinische veranderingen zijn zeker betrokken bij de algemene toename van het relatieve risico van sterfte onder zorgverleners.

Chronische stress tijdens het ouder worden leidt tot versnelde immunosenescentie. Een eerdere studie gaf aan dat IL-6 betrokken kan zijn bij een verhoogde morbiditeit in zorgbehoevende populaties. In een longitudinale studie over een periode van 6 jaar, stelden deze auteurs vast dat de gemiddelde toename van IL-6 bij de verzorgers ongeveer vier keer hoger was dan bij de niet-verzorgers. Chronische stress bij ouderen is ook in verband gebracht met een verdere stijging van de plasma CRP niveaus. Miller et al. meldden onlangs een verhoogde expressie van NF-κB, een belangrijke pro-inflammatoire transcriptiefactor, in cellen van familiale verzorgers van hersentumorpatiënten. Wij toonden eerder aan dat oudere verzorgers van dementiepatiënten een verminderde T cel proliferatie hadden in associatie met verhoogde cortisol niveaus in vergelijking met niet gestresste ouderen . Bovendien waren de lymfocyten van verzorgers meer resistent tegen GCs in vergelijking met niet-verzorgers. Al met al suggereren deze resultaten dat chronische stress inflammaging versnelt en leidt tot vroegtijdige verouderingskenmerken van T-cellen.

Verhoogde oxidatieve stress is ook in verband gebracht met chronische stress bij ouderen. Hoewel oxi-inflammaging hier is besproken in de context van een leeftijdsgebonden afname van fysiologische functies (waaronder die van het immuunsysteem), moet worden opgemerkt dat oudere proefpersonen die gezond blijven vergelijkbare oxidatieve stress niveaus hebben als die van jonge volwassenen , of op zijn minst vergelijkbare antioxidant afweer . Het lijkt er dus op dat levensstijlfactoren zoals roken, sedentarisme en psychologische stress belangrijke nadelige gevolgen hebben voor oxidatie. Verschillende studies hebben melding gemaakt van verhoogde oxidatieve markers geassocieerd met acute of chronische psychologische stress bij mensen . Er zijn ook aanwijzingen voor verhoogde oxidatieve stress en kortere telomeren bij patiënten met zware depressie en bipolaire ziekte. Interessant is dat stemmingsstoornissen en bipolaire ziekte worden geassocieerd met chronische laaggradige ontsteking, zoals gesuggereerd door verhoogde plasmaniveaus van proinflammatoire cytokinen en acute-fase reactanten (bijv. CRP) . Zware depressie (of depressieve toestanden) komt vrij vaak voor bij oudere bevolkingsgroepen en stressgerelateerde oxidatieve stress kan aldus leiden tot versnelde veroudering van de cellen en verhoogde inflammaging. De onderliggende factoren die psychologische stress, depressie en oxidatieve stress met elkaar in verband brengen zijn nog onduidelijk, maar kunnen gedeeltelijk worden gemedieerd door verhogingen in de verhouding cortisol : DHEA.