Hyperimmunoglobulinemie E-syndroom (HIES)
HIES is een zeldzame immunodeficiëntiestoornis die wordt gekenmerkt door zeer hoge IgE-spiegels in combinatie met atopische dermatitis en recidiverende cutane en sinopulmonale infecties.158,159 Het syndroom van Job is een subgroep van HIES. De atopische dermatitis wordt bij 100% van de patiënten gezien, meestal binnen de eerste 6 maanden, en is van variabele ernst. Getroffen personen presenteren zich ook vaak in de pasgeboren of infantiele periode met pruritische papulopustels, vooral in het gezicht, die bij biopsie van de laesionale huid eosinofiele folliculitis of eosinofiele dermatitis laten zien.160
Infecties beginnen vaak in de eerste 3 levensmaanden. Cutane candidiasis kan ook een vroeg klinisch kenmerk zijn (83%).159 Cutane S. aureus-infecties kunnen de vorm aannemen van geëxcorideerde korstplaques, pustels, furunkels, cellulitis, paronychia, lymfangitis, of abcessen, vooral in de hals, hoofdhuid, periorbitale gebieden, axillae, en lies (Fig. 3.31). De abcessen zijn licht erythemateus en gevoelig, maar lang niet in de mate die verwacht wordt bij een normaal individu. Hoewel sommige patiënten alleen cutane manifestaties vertonen, hebben 161 patiënten met HIES meestal recidiverende bronchitis en pneumonieën met als gevolg empyema, bronchiectasis en, in 77% van de patiënten, pneumatocele vorming. De pneumatoceles hebben de neiging te persisteren en de plaats te worden van verdere infecties met bacteriën (pseudomonas) of schimmels (aspergillus, scedosporium). In zeldzame gevallen ontstaat er een massale bloeduitstorting. Andere veel voorkomende plaatsen van infectie zijn de oren, mondslijmvliezen, sinussen en ogen. Andere viscerale infecties dan pneumonie zijn ongebruikelijk.
Patiënten met HIES ontwikkelen progressieve gezichtsruwheid,158 waarschijnlijk als gevolg van zowel botabnormaliteiten als recidiverende gezichtsabcessen. Osteopenie wordt meestal vastgesteld en patiënten hebben een verhoogd risico op botbreuken, vaak als gevolg van niet herkend of klein trauma. Scoliose komt voor bij 64% van de patiënten van 16 jaar of ouder, en hyperextensibiliteit van gewrichten is gemeld bij 70% van de patiënten. Tandheelkundige afwijkingen geassocieerd met het HIES-syndroom zijn retentie van de primaire tanden, gebrek aan eruptie van de secundaire tanden, en vertraagde resorptie van de wortels van de primaire tanden. Andere kenmerken zijn focale hyperintensiteiten in de hersenen en een verhoogde incidentie van lymfoom.
Autosomaal recessief HIES komt minder vaak voor, en verschilt van de dominante vorm door de aanwezigheid van ongewone infecties (mycobacterieel en salmonella), virale infecties (molluscum, herpes), neurologische veranderingen (aneurysma’s en beroertes), en een verhoogd risico op auto-immuunproblemen (anemie, trombocytopenie, en vasculitis).162
De diagnose van HIES is grotendeels gebaseerd op klinische bevindingen163 en de aanwezigheid van zeer hoge IgE-spiegels. Er zijn geen specifieke tests om de diagnose te bevestigen, anders dan het vinden van HIES-gerelateerde mutaties (zie hieronder). Patiënten hebben duidelijk verhoogde niveaus van polyklonaal IgE. Hoewel niveaus van >2000 IU/mL nodig zijn om de diagnose bij oudere kinderen en volwassenen te overwegen, zijn de normale niveaus van IgE bij zuigelingen (0-50 IU/mL) aanzienlijk lager dan die bij oudere kinderen. Een 10-voudige stijging van de IgE-spiegels boven de normale niveaus voor de leeftijd zou moeten leiden tot de overweging van HIES, hoewel deze niveaus van IgE vaker voorkomen bij atopische dermatitis zonder HIES.164 Getroffen personen hebben meestal IgE-antistoffen gericht tegen S. aureus en candida. De IgE-spiegels zijn niet gerelateerd aan het klinische beloop, en kunnen bij getroffen volwassenen afnemen tot normaal. Ongeveer 93% van de patiënten heeft eosinofilie van het bloed en sputum.159 Abnormale polymorfonucleaire leukocyten- en monocytenchemotaxis is waargenomen, maar is intermitterend en niet gecorreleerd met infectie. De celgemedieerde immuniteit (Th1-gedreven) is vaak ook abnormaal, en kan zich manifesteren als anergie bij huidtesten, veranderde reacties in gemengde leukocytenkweek, en verminderde blastogene reacties op specifieke antigenen, zoals Candida en tetanus. De afname van geheugen (CD27+) B-cellen is bij 80% van de patiënten duidelijk verminderd, in tegenstelling tot personen met atopische dermatitis en hoge IgE-niveaus.165
De meeste personen met HIES hebben een autosomaal dominante vorm die het gevolg is van mutaties in het gen dat codeert voor signaaltransducer en activator van transcriptie 3 (STAT3).166,167 Niet alle patiënten hebben echter STAT3-mutaties, en een tweede locus is in kaart gebracht op chromosoom 4q.163 De klinische kenmerken van HIES zijn toegeschreven aan afwijkingen in STAT3-signalering en Th17-celontwikkeling, wat leidt tot onvoldoende expressie van IL-17 en IL-22 (verminderde antimicrobiële peptiden en als gevolg daarvan S. aureus- en candidainfecties).168 Homozygote mutaties in tyrosinekinase 2, dat STAT3 activeert, of in dedicator of cytokinesis (DOCK8), dat het actine-cytoskelet reguleert, zijn gevonden in autosomaal recessief HIES;169,170 de bijkomende klinische kenmerken zijn toegeschreven aan bijkomende afwijkingen in IL-12 en interferon α/β cytokineproductie.
HIES-syndroom moet worden onderscheiden van een aantal andere aandoeningen waarbij IgE-spiegels verhoogd kunnen zijn. De meest voorkomende is atopische dermatitis, die vergelijkbare inflammatoire cutane kenmerken vertoont en vaak zeer hoge IgE-spiegels, vooral als ze ernstig zijn;164 de gelijktijdige aanwezigheid van abcessen, grove facies, niet-cutaansane infecties, en tand- en botafwijkingen bij HIES kan differentiatie mogelijk maken. Het syndroom van Wiskott-Aldrich (zie hieronder) kan worden onderscheiden door trombocytopenie met cutane petechiën en hemorrhagische episoden. Eosinofilie en verhogingen van IgE-niveaus met dermatitis kunnen ook worden gezien bij patiënten met het DiGeorge-syndroom, het Omenn-syndroomtype van ernstige gecombineerde immunodeficiëntie, graft-versus-host disease (GVHD), en selectieve IgA-deficiëntie.
De belangrijkste therapie voor HIES is antistafylokokkenantibiotica, en patiënten worden meestal profylactisch behandeld met trimethoprim-sulfamethoxazol. Wanneer zich andere bacteriële of schimmelinfecties ontwikkelen, moeten de infecties worden behandeld met geschikte alternatieve antibiotica. Recombinant interferon-γ heeft een inconsistente doeltreffendheid getoond. De cutane en pulmonaire abcessen vereisen vaak incisie en drainage. De pneumatoceles moeten chirurgisch worden verwijderd, vooral als ze langer dan 6 maanden aanwezig zijn, om microbiële superinfectie te voorkomen. Therapie voor atopische dermatitis zoals hierboven besproken is ook nuttig voor HIES; omalizumab heeft de ernstige dermatitis van een recalcitrante patiënt met een relatief laag IgE-niveau verbeterd.171