Hemorrhagische cystitis is zeldzaam wanneer ifosfamide wordt gegeven met mesna. Een veel voorkomende en dosisbeperkende bijwerking is encefalopathie (functiestoornis van de hersenen). Dit komt in enigerlei vorm voor bij maximaal 50% van de mensen die het middel krijgen. De reactie wordt waarschijnlijk gemedieerd door chlooracetaldehyde, een van de afbraakproducten van het ifosfamidemolecuul, dat chemische eigenschappen heeft die vergelijkbaar zijn met acetaldehyde en chloraalhydraat. De symptomen van ifosfamide encefalopathie kunnen variëren van mild (concentratiestoornissen, vermoeidheid), tot matig (delirium, psychose), tot ernstig (niet-convulsieve status epilepticus of coma). Bij kinderen kan dit de neurologische ontwikkeling belemmeren. Behalve de hersenen kan ifosfamide ook perifere zenuwen aantasten. De ernst van de reactie kan worden ingedeeld volgens de criteria van het National Cancer Institute of de Meanwell-criteria (graad I-IV). Eerdere hersenproblemen en een laag albuminegehalte in het bloed vergroten de kans op ifosfamide encefalopathie. In de meeste gevallen verdwijnt de reactie spontaan binnen 72 uur. Als de reactie optreedt tijdens een infusie van het geneesmiddel, wordt het staken van de infusie geadviseerd. De meest effectieve behandeling voor ernstige (graad III-IV) encefalopathie is een intraveneuze oplossing van methyleenblauw, die de duur van de encefalopathie lijkt te verkorten; het precieze werkingsmechanisme van methyleenblauw is onduidelijk. In sommige gevallen kan methyleenblauw worden gebruikt als profylaxe voordat verdere doses ifosfamide worden toegediend. Andere behandelingen zijn albumine en thiamine, en dialyse als reddingsmodaliteit.

Ifosfamide kan ook een normale anion gap acidose veroorzaken, specifiek renale tubulaire acidose type 2.