Vitamine D Toxicity, Hypercalcemia, and Hypercalciuria
Hypervitaminosis D komt voor wanneer extreem hoge doses vitamine D oraal worden toegediend, of in de context van grote topische doses op ontstoken huid, of via verhoogde endogene productie in verschillende ziektetoestanden (sarcoïdose, etc.). Toxiciteit door toediening van calcitriol is veel waarschijnlijker, omdat hierbij de beschermende mechanismen van het lichaam worden omzeild, waarbij hypercalcemie de PTH-secretie zou stilleggen en de renale CYP27B1-activiteit zou remmen. Vitamine D-vergiftiging wordt gekenmerkt door verschillende klinische verschijnselen, zoals hypercalciëmie, hypercalciurie, ectopische verkalkingen, hyperfosfatemie, nierstenen, polyurie en polydipsie, hypertensie, anorexie, misselijkheid, braken, en constipatie. Overmatige blootstelling aan de zon veroorzaakt geen symptomatische hypercalciëmie, vanwege de fotodegradatie van previtamine D3 tot inactieve sterolen (tachysterol en lumisterol) in de huid, alsmede het beschermende effect van de melanineproductie in de bestraalde huid, die fungeert als een natuurlijk zonnefilter. Toxische doses vitamine D zijn niet voor alle leeftijdsgroepen vastgesteld. Hoewel toxiciteit van vitamine D in het algemeen optreedt bij toediening van dagelijkse doses van meer dan 10.000 IE/dag (250 μg/dag), werd de verhoogde incidentie van nefrocalcinose gevonden bij veel lagere doses vitamine D3 (400-1000 IE/dag, 10-25 μg/dag) in het WHI klinisch onderzoek, wanneer het samen met calciumsupplementen werd toegediend. Daarom wordt aanbevolen de toxiciteit te controleren bij toediening van doses vitamine D van meer dan 50 μg/dag (2000 IU/dag) of lagere doses chronisch in combinatie met calciumsupplementen. Vitamine D2 en D3 veroorzaken meer langdurige toxiciteit dan 25(OH)D of 1,25(OH)D, vanwege de verhoogde lipide-oplosbaarheid, wat resulteert in de mogelijkheid van langdurige toxiciteit tot 18 maanden.
Extrarenaal 1α-hydroxylase speelt een sleutelrol in sommige hypercalcemische toestanden. Het bewijs van de klinische betekenis van extrarenale productie van 1,25(OH)2D werd voor het eerst geleverd door studies bij een anefrische patiënt met sarcoïdose die hypercalciëmie ontwikkelde. Terwijl renale 1α-hydroxylase onder de feedback controle van calcium, parathyroïd hormoon, FGF23, en fosfaat, maar niet steroïden, extrarenale macrofaag 1α-hydroxylase vertoont een verhoogde gevoeligheid voor corticosteroïden, maar is niet gevoelig voor het regulerende effect van PTH of fosfaat . In een model voorgesteld door Hewison en Adams, zou de macrofaag die 24-hydroxylase mist, ontsnappen aan een ander negatief terugkoppelingsmechanisme dat 1,25(OH)2D afleidt naar inactieve metabolieten. Hypercalcemie kan worden verwacht bij 7% tot 24% van de patiënten met sarcoïdose. Van gekweekte pulmonale alveolaire macrofagen van patiënten met diffuse pulmonale sarcoïdose is aangetoond dat zij in staat zijn een overmaat aan 1,25(OH)2D te produceren, in vergelijking met macrofagen van patiënten met minder ernstige ziekte. Naast sarcoïdose, zijn andere granulomateuze aandoeningen geassocieerd met hypercalciëmie en verhoogde 1,25 (OH)2D niveaus, waaronder tuberculose, lepra, siliconen-geïnduceerde granulomatose, en gedissemineerde candidiasis en andere schimmel granulomateuze ziekten zoals coccidiomycose . Zowel Hodgkin als non-Hodgkin lymfoom zijn in verband gebracht met verhoogde 1,25(OH)2D spiegels . Studies suggereren echter dat de lymfoomcel zelf misschien niet verantwoordelijk is voor de 1α-hydroxylase activiteit die gevonden wordt bij lymfoompatiënten, maar dat het eerder de geassocieerde macrofagen zijn die 1,25(OH)2D produceren.
Een verhoogde 1,25(OH)2D spiegel wordt waargenomen tijdens zwangerschap en oestrogeentherapie . DBP wordt gestimuleerd door oestrogenen en zowel de totale als de vrije 1,25(OH)2D-spiegels zijn verhoogd tijdens zwangerschap en oestrogeentherapie. Alleen het vrije hormoon wordt verondersteld actief te zijn. De verhoogde 1,25(OH)2D kan de intestinale absorptie van calcium verhogen die tijdens de zwangerschap plaatsvindt en die nodig is om calcium te leveren aan het zich ontwikkelende foetale skelet. Het metabolisme van vitamine D tijdens de zwangerschap is herzien.
Idiopathische hypercalciurie, de meest voorkomende vorm van niersteenziekte, wordt gekenmerkt door hyperabsorptie van calcium, hypercalciurie, en normale of verhoogde 1,25(OH)2D niveaus. Hypercalciurie bij genetisch hypercalciurische steenvormende ratten (GHS) is bestudeerd als model voor menselijke intestinale calciumhyperabsorptieve condities. De GHS-ratten met normale serum 1,25(OH)2D-spiegels zijn hyperabsorberend en hebben een groter aantal VDR’s dan normaal in de darm, nieren en botten. De upregulatie van VDR is geassocieerd met downregulatie van het Snail genproduct en vice versa in normaal en maligne colonweefsel. Deze resultaten leveren bewijs dat verhoogde VDR in GHS ratten waarschijnlijk optreedt als gevolg van derepressie als gevolg van verminderde binding van Snail aan de VDR promotor en hyperacetylering van histon H(3) . GHS ratten hyper-responderen op bescheiden doses van 1,25(OH)2D3 door upregulatie van VDR genexpressie, wat suggereert dat GHS ratten gevoelig kunnen zijn voor kleine schommelingen in serum 1,25(OH)2D3, die pathologisch de acties van 1,25(OH)2D3 op calciummetabolisme kunnen versterken die aldus bijdragen tot de hypercalciurie en steenvorming . Hoe vergelijkbaar dit proces is met menselijke niersteenziekte is nog niet duidelijk.