Definitie van het probleem

Primaire hyperparathyreoïdie is de ongereguleerde overproductie van parathyroïdhormoon (PTH) met als gevolg een abnormale calciumhomeostase.

Frequentie

Primaire hyperparathyreoïdie komt vaker voor bij vrouwen, met een incidentie van 66 per 100.000 persoonsjaren bij vrouwen, en 25 per 100.000 persoonsjaren bij mannen. In een groot onderzoek bij 3,5 miljoen patiënten van Kaiser Permanente in Zuid-Californië schommelde de incidentie in de loop van de tijd, maar was er geen sprake van een aanzienlijke daling. Integendeel, de prevalentie van primaire hyperparathyreoïdie is in deze populatie aanzienlijk toegenomen. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is tussen de 52 en 56 jaar gebleven.

Etiologie

In ongeveer 85% van de gevallen wordt primaire hyperparathyreoïdie veroorzaakt door een enkel adenoom. In 15% van de gevallen zijn meerdere klieren betrokken (d.w.z. meerdere adenomen of hyperplasie). In zeldzame gevallen wordt primaire hyperparathyreoïdie veroorzaakt door een bijschildkliercarcinoom. De etiologie van adenomen of hyperplasie blijft in de meeste gevallen onbekend. Familiaire gevallen kunnen voorkomen als onderdeel van de meervoudige endocriene neoplasie syndromen (MEN 1 of MEN 2a), het hyperparathyroïde-kaak tumor (HPT-JT) syndroom, of familiaire geïsoleerde hyperparathyreoïdie (FIHPT). Familiaire hypocalciurische hypercalciëmie en neonatale ernstige hyperparathyreoïdie behoren ook tot deze categorie. De moleculair genetische basis van MEN 1 is een inactiverende mutatie van het MEN1-gen, dat zich op chromosoomband 11q13 bevindt. MEN 2a wordt veroorzaakt door een kiembaanmutatie van het Ret proto-oncogen op chromosoom 10. Een kiembaanmutatie van HRPT2, gelokaliseerd op chromosoomarm 1q, is verantwoordelijk voor HPT-JT, terwijl FIHPT genetisch heterogeen is.

Pathofysiologie

In primaire hyperparathyreoïdie ten gevolge van adenomen, lijkt de normale terugkoppeling op de productie van parathyroïdhormoon door extracellulair calcium verloren te gaan, wat resulteert in een verandering van het setpoint. Dit is echter niet het geval bij primaire hyperparathyreoïdie ten gevolge van bijschildklierhyperplasie. Een toename van de celaantallen is waarschijnlijk de oorzaak.

De chronische overmatige resorptie van calcium uit het bot, veroorzaakt door overmatig bijschildklierhormoon, kan leiden tot osteopenie. In ernstige gevallen kan dit leiden tot osteitis fibrosa cystica, die wordt gekenmerkt door subperiosteale resorptie van de distale vingerkootjes, taps toelopen van de distale sleutelbeenderen, zout-en-peper uiterlijk van de schedel, en bruine tumoren van de lange beenderen. Dit wordt nu niet vaak meer gezien. Bovendien kan de chronisch verhoogde uitscheiding van calcium in de urine predisponeren voor de vorming van nierstenen.

De andere symptomen van hyperparathyreoïdie zijn te wijten aan de hypercalcemie zelf en zijn niet specifiek voor hyperparathyreoïdie. Deze kunnen bestaan uit spierzwakte, vermoeidheid, volumedepletie, misselijkheid en braken, en in ernstige gevallen coma en dood. Neuropsychiatrische manifestaties komen bijzonder vaak voor en kunnen depressie, verwardheid of subtiele tekorten omvatten die vaak slecht gekarakteriseerd worden en door de patiënt misschien niet opgemerkt worden (of toegeschreven worden aan veroudering). Verhoogd calcium kan de maagzuursecretie verhogen, en personen met hyperparathyreoïdie kunnen een hogere prevalentie van peptische ulcusziekte hebben. Zeldzame gevallen van pancreatitis zijn ook toegeschreven aan hypercalciëmie.

Een prospectieve cohortstudie van Ejlsmark-Svensson et al meldde dat bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie de scores op de vragenlijst voor kwaliteit van leven significant lager waren in associatie met matig-ernstige hypercalciëmie dan in relatie tot milde hypercalciëmie. De kwaliteit van leven leek echter niet samen te hangen met de aanwezigheid van orgaangerelateerde manifestaties van primaire hyperparathyreoïdie, zoals osteoporose, nierverkalkingen en nierfunctiestoornissen. Dit suggereert dat hypercalciëmie de primaire drijfveer is voor een verminderde kwaliteit van leven.

Clinische presentatie

Geschiedenis

Het klinische syndroom van primaire hyperparathyreoïdie kan gemakkelijk worden herinnerd als “botten, stenen, abdominaal gekreun, en psychisch gekreun”. Met de introductie van routinematige metingen van bloedcalcium in het begin van de jaren 1970, veranderde de meest voorkomende klinische presentatie van primaire hyperparathyreoïdie van ernstige botziekte of nierstenen naar asymptomatische hypercalcemie.

Skeletale manifestaties van primaire hyperparathyreoïdie omvatten voornamelijk een selectief corticaal botverlies. Bot- en gewrichtspijn, pseudogout, en chondrocalcinose zijn ook gerapporteerd. In de vroege klinische beschrijvingen van primaire hyperparathyroïdie ontwikkelden sommige patiënten een eigenaardige vorm van botziekte, bekend als osteitis fibrosa cystica, die werd gekenmerkt door een verhoogde gegeneraliseerde osteoclastische botresorptie. De radiografische veranderingen die geassocieerd worden met osteitis fibrosa cystica omvatten subperiosteale resorptie in de vingerkootjes en een bevinding die bekend staat als de zout- en peperschedel. Deze presentatie wordt tegenwoordig zelden gezien, behalve in medisch achtergestelde bevolkingsgroepen.

Renale manifestaties omvatten polyurie, nierstenen, hypercalciurie, en zelden nefrocalcinose.

Gastro-intestinale manifestaties omvatten vage buikpijn, anorexie, misselijkheid, braken, constipatie, peptische ulcusziekte, en acute pancreatitis.

Neuromusculaire en psychologische verschijnselen zijn onder meer vermoeidheid, spierzwakte, depressie, concentratiestoornissen en geheugenproblemen of subtiele tekorten die vaak slecht gekarakteriseerd worden en door de patiënt misschien niet opgemerkt worden, een veel voorkomende omschrijving is “hersenmist”. Deze symptomen worden vaak toegeschreven aan veroudering, en sommige patiënten worden gediagnosticeerd met chronisch vermoeidheidssyndroom of fibromyalgie.

Cardiovasculaire manifestaties omvatten hypertensie, bradycardie, verkort QT-interval, en linkerventrikelhypertrofie.

Lichamelijk

Lichamelijke onderzoeksbevindingen zijn meestal niet belastend. Het onderzoek kan spierzwakte en depressie aantonen. Een palpabele nekmassa wordt gewoonlijk niet verwacht bij hyperparathyreoïdie, hoewel het in zeldzame gevallen kan wijzen op bijschildklierkanker. Een eerder niet gediagnosticeerde schildklierknobbel is veel vaker de bron van een palpabele knobbel.

Diagnostische overwegingen

De oorzaken van hypercalciëmie die resulteren in een gelijktijdig verhoogde parathyroïdhormoonspiegel zijn gering. Hiertoe behoren familiaire benigne (hypocalciurische) hypercalciëmie (FHH) (zie Verwante aandoeningen), lithium-geïnduceerde hypercalciëmie, en tertiaire hyperparathyreoïdie. Een minderheid van de patiënten (d.w.z. 10-15%) met hyperparathyreoïdie heeft parathyreoïdhormoonspiegels die binnen het referentiebereik liggen, maar ongepast hoog zijn in aanwezigheid van verhoogde serumcalciumconcentraties. Een subgroep van patiënten heeft normale calciumspiegels met een verhoogde parathyroïdhormoonspiegel, de zogenaamde normocalcemische hyperparathyreoïdie. Bij het overwegen van deze diagnose moeten echter alle mogelijke oorzaken van secundaire hyperparathyreoïdie (bijv. lage calciuminname, gastro-intestinale stoornissen, nierinsufficiëntie, vitamine D-deficiëntie, hypercalciurie van renale oorsprong) worden uitgesloten. Patiënten met normale calciumspiegels en verhoogde parathyroïdhormoonspiegels zonder aanwijsbare secundaire oorzaak moeten worden gecontroleerd op progressie naar hypercalciëmie.

Secundaire en tertiaire hyperparathyreoïdie worden doorgaans gediagnosticeerd op basis van hun klinische context. Kanker-geïnduceerde hypercalciëmie wordt geassocieerd met een lage parathyroïdhormoonspiegel, maar mogelijk een hoge parathyroïdhormoon-gerelateerde peptide-spiegel.

Workup

Laboratoriumonderzoeken

Totaal serumcalcium en albuminespiegels of geïoniseerde calciumspiegels moeten worden gemeten. Hypercalcemie moet bij meer dan één gelegenheid worden gedocumenteerd voordat een diagnostische workup wordt ondernomen.

Het testen van de intacte parathyroïdhormoonspiegel vormt de kern van de diagnose. Een verhoogde intacte parathyroïdhormoonspiegel met een verhoogde geïoniseerde serumcalciumspiegel is diagnostisch voor primaire hyperparathyreoïdie. Een 24-uurs urinecalciummeting is noodzakelijk om FHH uit te sluiten.

Vroegere assays maten fragmenten van het parathyroïdhormoonmolecuul, zoals het C-terminale of middengebied van parathyroïdhormoon. Deze eerste-generatietests worden voor de klinische praktijk als achterhaald beschouwd. Bij parathyroïdhormoonanalyses van de tweede generatie, die algemeen “intacte” parathyroïdhormoonanalyses worden genoemd, en bij parathyroïdhormoonanalyses van de derde generatie, die “intacte” of “biointacte” parathyroïdhormoonanalyses worden genoemd, worden twee verschillende antilichamen tegen twee verschillende segmenten van het parathyroïdhormoon gebruikt. Tweede- en derde-generatie parathyroïdhormoon assays produceren veel meer klinisch bevredigende gegevens dan de eerste-generatie assays, maar hebben een aantal beperkingen die nog steeds worden beoordeeld in verschillende studies.

Andere laboratoriumbevindingen bij primaire hyperparathyreoïdie omvatten milde hyperchloremische acidose, hypofosfatemie, en milde tot matige verhoging van de uitscheidingssnelheid van calcium in de urine.

Vitamine D-spiegels moeten worden gemeten bij de evaluatie van primaire hyperparathyreoïdie. Vitamine D-deficiëntie (een 25-hydroxyvitamine D-spiegel van minder dan 20 ng per milliliter) kan secundaire hyperparathyreoïdie veroorzaken, en aanvulling van vitamine D-deficiëntie kan helpen om de parathyroïdhormoonspiegel te verlagen. In de meeste studies is het verhogen van de serumvoorraad 25-hydroxyvitamine D tot ten minste 37,5 ng per milliliter voldoende voor de onderdrukking van het bijschildklierhormoon en het voorkomen van secundaire hyperparathyreoïdie bij personen met een normale nierfunctie (hoewel sommige studies een verhoging van de voorraad tot 50 ng per milliliter hebben voorgesteld).

Imaging studies

Imaging studies worden niet gebruikt om de diagnose van primaire hyperparathyreoïdie te stellen (die is gebaseerd op laboratoriumgegevens) of om een beslissing te nemen over het al dan niet voortzetten van chirurgische therapie (die is gebaseerd op klinische criteria). Beeldvormingsonderzoeken worden gebruikt om de chirurg te leiden als eenmaal is besloten tot chirurgische therapie. Als een beperkte exploratie van de bijschildklier moet worden uitgevoerd, is een lokaliserend onderzoek noodzakelijk. Andere toepassingen van beeldvormend onderzoek bij de eerste evaluatie van een patiënt met primaire hyperparathyreoïdie zijn controversieel (zie Keuze van chirurgische behandeling, hieronder).

Voor veel patiënten blijft de aanbeveling voor een volledige exploratie van de bijschildklier met resectie van alle betrokken klieren. Veel chirurgen zijn het erover eens dat beeldvormend onderzoek niet nodig is wanneer voor deze chirurgische behandeling wordt gekozen. Echter, bij patiënten met recidiverende of persisterende hyperparathyroïdie na een eerdere chirurgische exploratie, is een beeldvormend onderzoek om betrokken klieren te lokaliseren zeker geïndiceerd.

Ultrasonografie van de hals is een veilige en veel gebruikte techniek voor lokalisatie van abnormale bijschildklieren. De nauwkeurigheid is hoog, maar is afhankelijk van de gebruiker en de gerapporteerde nauwkeurigheid varieert sterk in de literatuur. Een voordeel van echografie van de hals is dat het snel door de clinicus kan worden uitgevoerd bij de eerste evaluatie. Studies van door de clinicus uitgevoerde echografie laten nauwkeurigheidspercentages zien die gunstig afsteken tegen de nauwkeurigheid van traditionele radiologieafdelingen, in de buurt van 75-80%. Ultrasonografie is, net als nucleaire geneeskunde scanning, niet betrouwbaar gebleken in het opsporen van multigland ziekte.

De panelen tonen een transversaal en longitudinaal (sagittaal) beeld van een links superieur bijschildklieradenoom op ultrasonografie. De schuifmaat markeert het adenoom. Adenomen zijn typisch homogeen en hypoechoïsch.

Nucleaire geneeskunde scannen met radiogelabeld sestamibi is ook een veelgebruikte techniek. Sestamibi wordt algemeen gebruikt bij cardiale beeldvorming en bleek zich bij toeval op te hopen in bijschildklieradenomen. Deze radionuclide is geconcentreerd in schildklier- en bijschildklierweefsel, maar spoelt gewoonlijk in minder dan een uur uit normaal schildklierweefsel. Het blijft aanwezig in abnormaal bijschildklierweefsel. Zie de afbeelding hieronder.

Hyperparathyreoïdie. Technetium-99m (99mTc) sestamibi radionuclidescan. Het vroege beeld (linksboven) toont opname in de speekselklieren en de schildklier. De latere beelden (rechts en onder) tonen uitwassen uit de schildklier maar persistentie in het gebied van de rechter inferieure schildklierkwab (pijlen). Dit bleek een rechter bijschildklieradenoom te zijn.

Op vertraagde beelden wordt een abnormale bijschildklier gezien als een persisterende focus van activiteit. De gevoeligheid van de scan voor het opsporen van solitaire adenomen varieert sterk in de literatuur, maar wordt over het algemeen gerapporteerd als 60-90%. Het belangrijkste zwakke punt van deze test is de diagnose van multiglandulaire aandoeningen. In dit geval daalt de gevoeligheid tot ongeveer 50%. De meeste moderne sestamibi scans worden uitgevoerd met single-photon computed tomography (SPECT). Deze techniek (zie de afbeelding hieronder) combineert de detectie van de radioactiviteit met de gedetailleerde beeldvorming van CT-scanning, waardoor een betere gevoeligheid en een nauwkeuriger anatomische lokalisatie mogelijk is dan bij standaard planaire beeldvorming (zoals hierboven afgebeeld).

Sestamibi bijschildklierscan met SPECT-scan. Het oranje wijst op accumulatie van radionucliden. De bevindingen wijzen op de aanwezigheid van een rechts gelegen bijschildklieradenoom vlak achter de schildklierkwab. Bij exploratie bleek deze patiënt aangrenzende dubbele adenomen aan de rechterkant te hebben.

Een groot voordeel van de sestamibi-parathyroïdscan is de mogelijkheid om ectopische bijschildklieren op te sporen, met name in het mediastinum.

Sestamibi parathyroïd scan met SPECT scan toont een ectopisch mediastinaal parathyroïd adenoom grenzend aan de aortaboog. Deze patiënt had een mislukte nek exploratie ondergaan. Een transthoracale, robotische excisie was curatief.

Het gebruik van vier-dimensionale (4D) CT scanning voor de lokalisatie van de bijschildklier neemt toe. Het onderzoek kan worden uitgevoerd zonder contrast of met dynamische contrastbeeldvorming. Bijschildklier adenomen worden helder verlicht met contrast vanwege hun hoge vasculariteit, en het contrast spoelt dan snel uit. Vier-dimensionale CT scan studies hebben een gevoeligheid van 88% aangetoond. De grootste retrospectieve studie die op het ogenblik van dit schrijven beschikbaar was, meldde een algemene gevoeligheid van 79%. Evenals andere beeldvormende studies zijn 4D-CT-scans minder gevoelig voor het opsporen van multiglandulaire ziekte (43-67% ) dan van ziekte van één klier (92-94% ). Sommige studies hebben betoogd dat een tweefasige CT-scan even doeltreffend is als de 4D-modaliteit voor de lokalisatie van de parathyroïden, ook in gevallen van kleine adenomen, heroperatie en multiglandulaire ziekte, met minder stralingsblootstelling voor de patiënt. ) Hoewel de tweefasentechniek de stralingsblootstelling vermindert, gaat dit waarschijnlijk ten koste van een optimale nauwkeurigheid.

Een klein, links inferieur bijschildklieradenoom als gedemonstreerd op een 4D-CT-scan. Het linkerpaneel is een enkel beeld van de vroege contrastfase met intense versterking. Het rechterpaneel toont een snelle uitwassing van het contrast. De witte pijlen wijzen naar het adenoom.

Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) is niet algemeen gebruikt voor bijschildklier lokalisatie in de meeste centra, en studies met betrekking tot deze modaliteit zijn over het algemeen klein en hebben alle gebruik gemaakt van contrast. Nieuwere technieken, conceptueel vergelijkbaar met de 4D-CT scanning, worden ontwikkeld die de gevoeligheid van MRI kunnen verhogen en de bruikbaarheid ervan kunnen uitbreiden.

Dual-energy radiographic absorptiometry is een nuttig hulpmiddel om de skeletbetrokkenheid bij primaire hyperparathyreoïdie aan te tonen. Merk op dat hyperparathyroïdie bij voorkeur het corticale bot in het spaakbeen (distale derde) aantast. Bij ernstige primaire hyperparathyreoïdie zijn op de röntgenfoto’s van het skelet pathognomonische veranderingen te zien zoals zout-en-peper degranulatie in de schedel en subperiosteale botresorptie in de vingerkootjes. De gewone röntgenfoto’s zijn echter over het algemeen niet bruikbaar voor routinematig gebruik bij de diagnose en behandeling van hyperparathyreoïdie.

Een studie van Thimmappa et al suggereerde dat beeldvormingsstudies kunnen worden gebruikt in plaats van intraoperatieve parathyroïde assays (hieronder besproken) om genezing te voorspellen bij chirurgie voor primaire hyperparathyreoïdie. De onderzoekers beschreven het volgende protocol :

• Twee preoperatieve lokalisatieonderzoeken, waarvan één met door de chirurg uitgevoerde echografie, worden uitgevoerd
• Preoperatieve vitamine D-spiegels worden beoordeeld,

In het rapport wordt gesteld dat bij geselecteerde patiënten met sterke bevestiging tussen de twee lokalisatiestudies en intraoperatieve bevindingen die consistent zijn met deze studies, intraoperatieve parathyroïdanalyses wellicht niet nodig zijn, met de bevinding van de studie dat genezingspercentages bij patiënten bij wie dit protocol werd toegepast, gelijk waren aan die welke werden bereikt met behulp van parathyroïdanalyses.

Procedures

Bilaterale interne jugulaire ader sampling wordt gebruikt om ectopische bijschildklier adenomen te helpen lokaliseren, meestal in gevallen van mislukte chirurgische exploratie wanneer standaard beeldvormingstechnieken niet nuttig zijn geweest. Deze techniek moet over het algemeen worden gereserveerd voor centra met specialisten en voor zeer geselecteerde patiënten.

Behandeling

Chirurgische excisie van abnormale bijschildklieren (zie hieronder voor details van chirurgische behandeling) biedt de enige permanente, curatieve behandeling voor primaire hyperparathyreoïdie. Iedereen is het erover eens dat een chirurgische behandeling moet worden aangeboden aan alle patiënten met symptomatische ziekte. De auteurs wijzen er echter op dat de symptomen vaak door zowel artsen als patiënten worden veronachtzaamd; vermoeidheid is een zeer veel voorkomend symptoom dat vaak wordt genegeerd, vooral bij ouderen, die het vaak toeschrijven aan veroudering of andere oorzaken. Er bestaat enige controverse over het optimale beheer van asymptomatische patiënten.

Richtlijnen voor het beheer van asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie werden in 2013 geactualiseerd door de vierde internationale workshop over asymptomatische primaire hyperparathyreoïdie. Indicaties voor chirurgie zijn onder meer de volgende :

• Serumcalcium >1 mg/dL boven de bovengrens van het referentiebereik

• Bone mineral density T-score op of onder -2.5 (bij perimenopauzale of postmenopauzale vrouwen en bij mannen van 50 jaar of ouder) aan de lendenwervelkolom, de totale heup, de femurhals of distale 1/3 radius

• Vertebrale fractuur zoals aangetoond door radiografie of vertebral fracture assessment (VFA)

• Creatinineklaring van < 60 cc/min

• Twintig-vier-uur-uitscheiding van urinecalcium >400 mg/dag en verhoogd steenrisico zoals beoordeeld via biochemische steenrisicoanalyse.

• Aanwezigheid van nefrolithiasis of nefrocalcinose zoals bepaald met radiografie, ultrasonografie of CT-scan

• leeftijd jonger dan 50 jaar

Sommige clinici pleiten voor chirurgische therapie bij alle patiënten met primaire hyperparathyroïdie, alleen aangepast voor die patiënten die niet in staat zijn om chirurgie te verdragen. Zij stellen dat de operatie over het algemeen goed wordt verdragen, dat een dergelijke behandeling complicaties voorkomt (bijv. osteoporose), en dat het symptomen kan omkeren waarvan patiënten zich vaak niet realiseren dat ze ze hebben (bijv. vermoeidheid, milde depressie). Bovendien is het monitoren van asymptomatische patiënten duur en omslachtig. Deze meer liberale benadering is verwoord door een groep deskundigen die bijeen is geroepen door de American Association of Clinical Endocrinologists en de American Association of Endocrine Surgeons. Zij kwamen tot de conclusie dat “…operatief management moet worden overwogen en aanbevolen voor alle asymptomatische patiënten met PHPT die een redelijke levensverwachting hebben en geschikte operatieve en anesthesierisicofactoren”. Deze proactieve benadering, zoals bij alle parathyroïdectomieën, moet afhankelijk zijn van de beschikbaarheid van een ervaren, goed opgeleide chirurg.

Een enquêteonderzoek door Sharata et al van eerstelijnszorgverleners in de Verenigde Staten wees uit dat slechts een minderheid van de respondenten blijk gaf van een stevige vertrouwdheid met managementstrategieën voor primaire hyperparathyreoïdie. De onderzoekers stelden vast dat 31% van de 109 clinici die op de enquête reageerden, vertrouwd waren met het hele scala van criteria met betrekking tot chirurgische interventie bij asymptomatische patiënten en dat 34% in staat was om nauwkeurig de juiste bewakingstests te identificeren voor patiënten die werden geobserveerd. Van de patiënten die werden geobserveerd, onderging slechts 16% de juiste bewakingsonderzoeken.

Behandeling van ernstige hypercalcemie in de acute setting

Reductie van verhoogd serumcalcium kan worden bereikt door het gebruik van intravasculaire volume-expansie met natriumchloride en lusdiuretica zoals furosemide zodra het intravasculaire volume is hersteld. Geneesmiddelen zoals calcitonine en IV bisfosfonaat zijn gebruikt als tijdelijke maatregel voorafgaand aan chirurgische behandeling.

Nonchirurgische zorg en lange termijn controle

Asymptomatische patiënten die geen chirurgische ingreep ondergaan, moeten lange termijn gecontroleerd worden. Tot de aanbevelingen behoren een jaarlijkse beoordeling op duidelijke tekenen en symptomen van hyperparathyreoïdie, jaarlijkse serumcalcium- en creatininetests en een evaluatie van de botmineraaldichtheid (wervelkolom, heup en onderarm) om de 1-2 jaar.

Patiënten met primaire hyperparathyreoïdie moeten een matige dagelijkse inname van elementair calcium van 800-1000 mg en een vitamine D-inname handhaven die past bij hun leeftijd en geslacht. Het handhaven van een goede hydratatie, deelname aan regelmatige lichaamsbeweging, en het vermijden van immobilisatie en bepaalde medicatie (zoals thiaziden, diuretica, en lithium) zijn wenselijk.

Farmacotherapie

Estrogenentherapie bij postmenopauzale vrouwen blijkt een kleine verlaging van het serumcalcium (0,5-1 mg/dL) te veroorzaken zonder verandering in het parathyroïdhormoon. Oestrogeen heeft ook gunstige effecten op de botmineraaldichtheid (BMD) van de lumbale wervelkolom en de femurhals. Vanwege de risico’s van oestrogeenvervanging mag het echter niet alleen worden gebruikt voor de behandeling van primaire hyperparathyreoïdie.

Selectieve oestrogeenreceptormodulatoren zoals raloxifeen blijken een afname in serumcalcium te veroorzaken van dezelfde grootte als waargenomen met oestrogeen.

Bisfosfonaten, in het bijzonder alendronaat, blijken de BMD aan de wervelkolom en de BMD aan de heup te verbeteren bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie. Er is geen significante verandering in parathyroïdhormoon, calcium, of 24-uurs urinair calcium gerapporteerd. Behandeling met een bisfosfonaat zoals alendronaat kan worden overwogen bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie en een lage BMD die geen operatie kunnen of willen ondergaan.

Calcimetische geneesmiddelen activeren de calcium-sensor receptor en remmen de functie van de bijschildkliercellen. Behandeling met cinacalcet resulteerde in vermindering zonder normalisatie van de bijschildklierhormoonspiegels, vermindering en zelfs normalisatie van het serumcalcium, maar er werd geen toename van de BMD waargenomen.

Andere behandelingen

Percutane alcoholinjectie, ablatie met ultrageluidsenergie, en andere percutane ablatietechnieken van de bijschildklier zijn voorgesteld als alternatieve behandelingen bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie die geen operatie kunnen of willen ondergaan. Hoewel de studies van deze technieken worden voortgezet, kan hun routinematig gebruik nog niet worden ondersteund.

chirurgische zorg

chirurgische behandeling moet worden aangeboden aan de meeste patiënten met primaire hyperparathyreoïdie. De historische criterium-standaard operatieve benadering is volledige hals exploratie met identificatie van alle bijschildklieren en verwijdering van alle abnormale klieren. Ongeveer 85% van de gevallen van primaire hyperparathyreoïdie wordt veroorzaakt door een enkel adenoom. Daarom ondergaan de meeste patiënten die een volledige exploratie van de hals ondergaan om alle bijschildklieren te evalueren, enige onnodige dissectie. In plaats van alle bijschildklieren te onderzoeken, heeft zich een nieuwere techniek ontwikkeld, de gerichte bijschildklierverwijdering. Deze techniek berust op preoperatief beeldvormend onderzoek om de abnormale klier te lokaliseren. De chirurg verwijdert dan alleen die klier, zonder de andere klieren in beeld te brengen.

Met moderne beeldvormingstechnieken kan een abnormale bijschildklier preoperatief in 70-80% van de gevallen worden opgespoord. Geen enkel huidig beeldvormend onderzoek is echter betrouwbaar voor het opsporen van meerdere abnormale klieren. Daarom is een aanvullende methode nodig om te bevestigen dat er geen andere abnormale klieren aanwezig zijn na excisie van de in beeld gebrachte laesie. Voor dit doel gebruiken de meeste centra de intraoperatieve parathyroïdhormoonbepaling. Omdat de plasmahalfwaardetijd van parathyroïdhormoon slechts ongeveer 4 minuten bedraagt, daalt de spiegel snel na resectie van de bron. Als de spiegel niet daalt na resectie van de geïdentificeerde abnormale klier, wordt de procedure verlengd om verdere exploratie mogelijk te maken. De intraoperatieve parathyroïdhormoonbepaling is gewoonlijk echter alleen beschikbaar in centra die een groot aantal parathyroïdectomieën uitvoeren.

Een paar auteurs hebben gepleit voor radiogestuurde parathyroïdectomie, waarbij de gelabelde sestamibi in de abnormale klier wordt gedetecteerd met behulp van een handsonde. De meeste centra zijn van deze techniek afgestapt, omdat als de klier goed gelabeld is met sestamibi, waardoor adequate preoperatieve beeldvorming mogelijk is, het gebruik van de handsonde intraoperatief in de meeste gevallen onnodig is.

Greene et al onderzochten trends in het gebruik door chirurgen van bilaterale versus beperkte exploratie voor parathyroïdectomie tussen 1998 en 2008. Ondervraagd door 256 chirurgen (leden van de American Association of Endocrine Surgeons en het American College of Surgeons), die samen 46% van de operaties aan de bijschildklier in de Verenigde Staten voor hun rekening namen, ontdekten de onderzoekers dat in 2008 10% van de chirurgen bilaterale exploratie van de hals toepaste, 68% beperkte exploratie gebruikte en 22% beide exploratietechnieken in hun praktijk gebruikte. In 1998 waren de statistieken voor chirurgen die bilaterale, beperkte of beide soorten exploratie gebruikten respectievelijk 74%, 11% en 15%. De studie gaf aan dat de artsen die het meest waarschijnlijk beperkte exploratie gebruiken, endocriene chirurgen zijn, chirurgen met een hoog volume praktijk, en chirurgen van wie de mentoren beperkte exploratie gebruikten.

De auteurs vonden ook dat in 2008 de helft van de ondervraagde algemene chirurgen nooit intraoperatief parathyroïdhormoon controleerde (of ze nu bilaterale of beperkte exploratie gebruikten), terwijl hetzelfde gold voor minder dan 10% van de endocriene chirurgen. Bovendien was er grote variatie “tussen subgroepen van chirurgen in operatieve volumes, indicaties voor bilaterale halsexploratie, zorg, expertise met en sestamibi, en percepties van genezing en complicatiepercentages”. Greene en zijn coauteurs concludeerden dat vanwege de vele verschillen die bestaan in de chirurgische behandeling van hyperparathyreoïdie, wellicht best-practice richtlijnen moeten worden gedefinieerd.

Voor familiaire ziekten, zoals MEN 1, wordt totale parathyroïdectomie uitgevoerd samen met cervicale thymectomie en autotransplantatie naar de voorarm. Cryopreservatie van een deel van het bijschildklierweefsel wordt ook aanbevolen.

Parathyroïdectomie wordt meestal goed verdragen. De voornaamste risico’s zijn letsel aan de recurrente strottenhoofdzenuwen en hypoparathyreoïdie als gevolg van resectie of devascularisatie van alle bijschildklieren. Hoewel lokale anesthesie met succes voor deze procedure is gebruikt, vooral bij de gerichte benaderingen waarbij een enkel adenoom preoperatief wordt gelokaliseerd, wordt meestal algemene anesthesie gebruikt. Bij patiënten bij wie de hypercalciëmie (en bijgevolg de dehydratatie) ernstig is, moet bijzondere aandacht worden besteed aan het perioperatief herstellen van de vochtbalans. De beweeglijkheid van de hals moet worden beoordeeld om de juiste positionering in de operatiekamer te verzekeren.

Techniek voor volledige halsexploratie met identificatie van alle bijschildklieren

Het meest kritische aspect voor het succes van deze operatie is de identificatie van alle 4 bijschildklieren en verwijdering van alle abnormale klieren. Bij 4-klier hyperplasie wordt een 3,5-klier (subtotale) parathyroïdectomie uitgevoerd. Ongeveer 50-70 mg van het meest normaal lijkende weefsel wordt achtergelaten. Een niet-resorbeerbare hechtdraad wordt achtergelaten als label om de klier te identificeren mocht een heroperatie nodig zijn.

De patiënt wordt in de gazonstoelpositie geplaatst met de nek uitgestrekt over een dwarsgeplaatste schouderrol. Deze positie maakt volledige blootstelling van de voorste halsstructuren mogelijk en verbetert de veneuze drainage.

Een lage transversale incisie geplaatst binnen een huidplooi geeft het beste cosmetische resultaat. De lengte van de incisie moet voldoende zijn om alle potentiële locaties van de bijschildklieren grondig te kunnen onderzoeken; gezien de elasticiteit van de huidflappen in de hals maakt een incisie van 2 tot 5 cm meestal een veilige identificatie van belangrijke structuren mogelijk.

Nadat de hemostase van de huidincisie is verkregen, worden subplatysmale flappen ontwikkeld, superieur aan de inkeping van het schildkraakbeen en inferieur aan het vlakke deel van het manubrium. De sternohyoïd- en sternothyroïdspieren (band) worden in de middellijn gescheiden om de schildklier bloot te leggen. Als preoperatieve lokalisatiestudies een bijschildklieradenoom suggereren, wordt eerst die kant benaderd.

Vaak moet een middelste schildklierader worden geligeerd om een adequate mobilisatie van de schildklierkwab te verzekeren. De schildklierkwab wordt van de gemeenschappelijke halsslagader opgetild en mediaal teruggetrokken. De inferieure schildklierslagader wordt geïdentificeerd na stompe en scherpe dissectie van het areolaire weefsel anterieur en mediaal aan de gemeenschappelijke halsslagader en posteromediaal aan de schildklierkwab. De recurrente nervus laryngeus wordt vervolgens geïdentificeerd, inferieur en lateraal van de onderste kwab van de schildklier.

Het snijpunt van de inferieure schildklierslagader en de recurrente nervus laryngeus is een belangrijk oriëntatiepunt omdat de meeste bijschildklierklieren, superieur en inferieur, zich binnen 2 cm van dit gebied bevinden. De superieure bijschildklieren liggen dorsaal van de bovenste twee derden van de schildklierkwab en posterior van de recurrente nervus laryngeus. De inferieure klieren, die zich minder consequent op dezelfde plaats bevinden, zijn gewoonlijk te vinden inferieur aan de inferieure schildklierslagader en ventraal van de recurrente nervus laryngeus. Zij liggen gewoonlijk binnen 1 cm van de inferieure kwab van de schildklier.

Occasioneel kunnen niet alle bijschildklieren worden geïdentificeerd. In dergelijke gevallen worden eerst de gebruikelijke plaatsen opnieuw onderzocht, omdat de meeste bijschildklieren zich op typische plaatsen bevinden. Als de bijschildklieren niet op die plaatsen worden geïdentificeerd, wordt systematisch gezocht, rekening houdend met de afdalingsweg van de superieure en inferieure bijschildklieren.

Inferieure klieren kunnen zich in het thyrothymische ligament bevinden. Ze kunnen moeilijk te identificeren zijn, vooral na de splitsing van de inferieure schildklierader, een manoeuvre die de klier in staat stelt zich terug te trekken in het superieure mediastinum. Een andere plaats voor ectopische inferieure bijschildklieren is de thymus. Als een inferieure klier niet kan worden gelokaliseerd, kan een cervicale thymectomie worden uitgevoerd, waarbij zoveel thymweefsel superieur uit het mediastinum wordt opgetild als veilig kan worden gedaan.

Superieure bijschildklieren liggen gewoonlijk dorsaal van de bovenste twee derden van de schildklier. Soms grenzen deze klieren aan de superieure schildkliervaten. Andere plaatsen zijn de halsslagader of posterieur aan de slokdarm of keelholte (retroesofageaal). Tenslotte kunnen zowel de superieure als de inferieure bijschildklieren zich abnormaal binnen het kapsel van de schildklier bevinden. Sommige chirurgen voeren een schildklierlobectomie uit aan de kant van de ontbrekende abnormale klier nadat uitgebreid is gezocht op de hierboven genoemde plaatsen. Een mediane sternotomie mag in het algemeen niet worden uitgevoerd tijdens de initiële halsexploratie voor hyperparathyreoïdie.

Normaal vergrote klieren worden geëxcideerd na bevestiging van de normale grootte van andere klieren. Tijdens de excisie is het vermijden van een kapselruptuur van de abnormale klier belangrijk omdat dit in verband kan worden gebracht met de implantatie van bijschildkliercellen op de plaats van de operatie en de daaropvolgende parathyromatose. Parathyroïden kunnen door zeer ervaren chirurgen worden geïdentificeerd op basis van uiterlijk en locatie. Zo nodig moet de identificatie van de bijschildklieren histologisch worden bevestigd door vriescoupe-onderzoek. In gevallen van totale bijschildklierverwijdering met autotransplantatie moet bijschildklierweefsel worden gecryopreserveerd voor toekomstige autotransplantatie voor het geval het initiële transplantaat niet adequaat functioneert.

Techniek voor gerichte bijschildklierverwijdering

In veel opzichten is de operatietechniek vergelijkbaar met die hierboven beschreven voor een volledige bijschildklierverkenning. Verschillen worden hieronder vermeld.

Adequate beeldvorming van de abnormale klier voorafgaand aan de operatie is essentieel. Bovendien moeten regelingen voor intraoperatieve meting van parathyroïdhormoon worden bevestigd. Een lijn voor de afname van perifeer veneus bloed moet worden vastgesteld. Vaak biedt de distale vena saphena de meest geschikte toegang.

Sommige chirurgen wijzigen de plaats van de incisie op basis van de preoperatieve locatie van het adenoom. Deze auteur geeft de voorkeur aan een kleine incisie (d.w.z., ~2 cm) op de standaardplaats voor een kraagincisie. Deze incisie kan gemakkelijk worden uitgebreid indien uitgebreide exploratie noodzakelijk blijkt.

Er wordt een baseline parathyroïdhormoonspiegel getrokken onmiddellijk voorafgaand aan de huidincisie. Na identificatie en dissectie van het adenoom wordt een pre-excisie niveau bepaald. Manipulatie van de klier veroorzaakt soms aanzienlijke verhogingen, soms meer dan 10-voudig, van de parathyroïdhormoonspiegel. Na de excisie van de klier worden de parathyroïdhormoonspiegels 5 minuten en 10 minuten na de excisie bepaald. Criteria voor adequate excisie zijn ofwel een daling van 50% van het bijschildklierhormoon van de uitgangswaarde tot de waarde 10 minuten na de excisie, ofwel een daling van 50% van het bijschildklierhormoon van de waarde vóór de excisie na 10 minuten en een waarde na de excisie die lager is dan de uitgangswaarde.

De incisie kan worden gesloten terwijl de laatste parathyroïdhormoonspiegels worden verwerkt, maar de patiënt moet onder narcose blijven en het steriele veld moet worden gehandhaafd totdat de resultaten van de parathyroïdhormoonbepaling bekend zijn.

Als een gerichte parathyroïdectomie met succes wordt uitgevoerd, kunnen de meeste van deze patiënten de dag van de operatie veilig worden ontslagen.

Complicaties en postoperatieve zorg

Voor een volledige bijschildklierexploratie zijn postoperatieve hypoparathyreoïdie en hypocalcemie zorgwekkend, maar ze zijn uiterst zeldzaam na een gerichte bijschildklierexploratie en beperkte halsexploratie. Hypocalciëmie komt vaker voor na bilaterale exploratie van de bijschildklier, vooral wanneer subtotale parathyroïdectomie wordt uitgevoerd. Het dieptepunt van het serumcalcium treedt gewoonlijk 24-72 uur postoperatief op. Veel patiënten worden hypocalcemisch, maar slechts weinigen worden symptomatisch. Anderzijds kunnen, zelfs wanneer een beperkte exploratie is uitgevoerd, milde symptomen van hypocalciëmie optreden in de eerste dagen na de parathyroïdectomie zonder dat er sprake is van verifieerbare hypocalciëmie. Daarom dienen sommige artsen postoperatief routinematig orale calciumsupplementen toe.

Hypocalciëmie na bijschildklierchirurgie kan het gevolg zijn van het hongerbeensyndroom, waarbij calcium en fosfor snel in het bot worden afgezet. Dit wordt gekenmerkt door hypoparathyreoïdie en voorbijgaande, maar soms ernstige, hypocalciëmie totdat de normale klieren weer gevoelig worden.

Als de hypoparathyreoïdie aanhoudt, is orale suppletie met calcium en vitamine D nodig. Calciumcitraat of calciumcarbonaat kan worden gestart met 400-600 mg elementair calcium vier maal per dag. Sommige patiënten hebben aanzienlijk meer nodig. Calcitriol wordt gestart met 0,5 mcg tweemaal daags en naar behoefte verhoogd. Bij patiënten bij wie totale parathyroïdectomie en autotransplantatie wordt uitgevoerd, kan tijdelijke calciumsuppletie worden verwacht.

Als bij parathyroïdectomie een recurrente nervus laryngeus wordt doorgesneden, is onmiddellijk herstel geïndiceerd. Als de recurrente zenuw intra-operatief niet bekend is, maar disfunctie wordt gesuggereerd omdat de patiënt nieuwe heesheid heeft ontwikkeld, wordt in eerste instantie gekozen voor expectatief management omdat de meeste patiënten de zenuwfunctie in een paar weken tot maanden herstellen. Laryngoscopie is aangewezen om zowel disfunctie als herstel van functie te documenteren.

Een potentieel levensbedreigende noodsituatie in de postoperatieve periode is de ontwikkeling van een uitdijend hematoom in de pretracheale ruimte. Deze complicatie moet onmiddellijk worden herkend en behandeld door de wond te openen en het hematoom te evacueren. Indien onbehandeld, kan het larynxoedeem zich snel uitbreiden en luchtwegobstructie veroorzaken. Bovendien kan het oedeem endotracheale intubatie verhinderen, en het openen van de wond moet aan elke intubatiepoging voorafgaan.

De meeste kleine hematomen behoeven geen behandeling. Soms kan zich een subplatysmale vochtverzameling vormen, die meestal adequaat wordt behandeld met een enkele aspiratie. In enkele gevallen moet de aspiratie worden herhaald. In zeldzame gevallen kan het nodig zijn een drain te plaatsen voor recidiverende vochtverzamelingen.

Behandelingsresultaten

De genezingspercentages na chirurgie voor primaire hyperparathyreoïdie zijn zeer hoog in deskundige handen, ongeveer 97-98%. Een genezing wordt over het algemeen gedefinieerd als genormaliseerd serumcalcium. Bij 20-40% van de patiënten kan de spiegel van het parathyroïdhormoon na de operatie echter verhoogd zijn. Als het serumcalcium binnen het referentiebereik blijft, wijst deze verhoogde toestand gewoonlijk niet op persisterende ziekte, maar wel op een hoger risico van recidief. Veel patiënten met primaire hyperparathyreoïdie hebben een tekort aan vitamine D, en vervanging kan de verhoogde parathyreoïdhormoonconcentratie corrigeren. Er is ook enig zwak bewijs dat calciumsuppletie een geïsoleerde verhoging van het bijschildklierhormoon na parathyroïdectomie kan verminderen.

De kwaliteit van leven is herhaaldelijk verbeterd gebleken na parathyroïdectomie. Opmerkelijk is dat de kwaliteit van leven ook een meetbare verbetering vertoont bij “asymptomatische” patiënten, wat onderstreept dat sommige milde symptomen onopgemerkt kunnen blijven door patiënten en clinici.

Follow-up

Patiënten worden 1-2 weken postoperatief gezien, en serum calcium, 25-hydroxyvitamine D niveaus, en parathyroïd hormoon niveaus worden verkregen. Vitamine D-tekort komt vaak voor bij patiënten met hyperparathyreoïdie. Veel artsen voegen postoperatief routinematig calcium- en vitamine D-suppletie toe om het botverlies te helpen herstellen en een slechte voedselinname aan te vullen.

Analyse heeft aangetoond dat het recidiefpercentage na succesvolle parathyroïdectomie ongeveer 10-15% is bij langdurige follow-up, wat veel hoger is dan tot nu toe werd gedacht. Daarom wordt een langdurige follow-up aanbevolen, met jaarlijkse calcium- en bijschildklierhormoonbepalingen.