Hyperhomocysteïnemie Model: Primary Vascular Pathology-Microhemorrhage

Hyperhomocysteïnemie (HHcy) wordt erkend als een onafhankelijke risicofactor voor cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Bostom et al., 1999), evenals AD (Oulhaj et al., 2010; Hooshmand et al., 2013). Verhoogde niveaus van plasma homocysteïne alleen induceren cognitieve stoornissen in zowel muis- als rattenmodellen (Sudduth et al., 2013; Troen et al., 2008; Troen, 2005; Jadavji et al., 2012). HHcy kan genetisch of door aanpassing van het dieet worden bereikt. Genetisch leidt deletie van de cystathionine-beta-synthase (CBS) of de methyleentetrahydrofolaat reductase (MTHFR) genen tot HHcy (Jadavji et al., 2012; Lentz et al., 2000; Mikael et al., 2009). HHcy wordt gecategoriseerd als mild (12-30 μmol/L), matig (30-100 μmol/L), of ernstig (>100 μmol/L) (Ernest et al., 2005). Bij muizen kan HHcy worden geïnduceerd door het toedienen van een dieet met een tekort aan vitamine B6, B12 en B9, aangevuld met methionine gedurende 14 weken tot 6 maanden. Dit dieet zorgt ervoor dat de 1-koolstof metabolische route HHcy produceert met minimale afbraak tot cysteïne. Muizen van 6-12 maanden oud vertonen significante verhogingen van plasma homocysteïne niveaus in zowel wild-type (WT) als APP/presenilin (PS1) muizen wanneer ze dit dieet krijgen (Sudduth et al., 2013, 2014). Daarnaast leidt deletie van het MTHFR-gen, of het CBS-gen, tot HHcy bij muizen (Lentz et al., 2000; Chen et al., 2001; Devlin et al., 2004). Ten slotte kan voedingssuppletie van muizen met Hcy resulteren in milde HHcy (Thampi et al., 2008).

Sudduth et al. (2014) vonden in APP/PS1 muizen met matige HHcy dat HHcy geen invloed had op amyloïd bèta (Aβ) niveaus, maar depositie van amyloïd was meer geassocieerd met de vasculatuur. In de frontale cortex en hippocampus was er een 50%-60% reductie van parenchymale amyloïd en meer dan het dubbele van de hoeveelheid CAA in HHcy APP/PS1 muizen ten opzichte van controle APP/PS1 muizen. Verder bleek er een additief effect te zijn van HHcy in de APP/PS1 muizen op de gedragsstoornissen in de radiale arm water doolhof. Andere studies hebben ook aangetoond in muismodellen dat HHcy de Aβ niveaus niet significant verandert (Bernardo et al., 2007; Zhuo and Pratico, 2010). Belangrijk is dat deze bevindingen zich lijken te vertalen naar de menselijke conditie, waar verhoogde plasma homocysteïne niveaus werden geassocieerd met verhoogde hippocampale atrofie onafhankelijk van de hersenamyloïd belasting (Choe et al., 2014).

Het onderliggende mechanisme(n) waardoor HHcy resulteert in cerebrovasculaire pathologie en cognitieve stoornissen blijft slecht begrepen op het moment van schrijven van dit hoofdstuk; studies zijn echter gaande. Een primaire focus is oxidatieve stress en ontstekingsreacties. Muizen met matige HHcy vertonen een significante pro-inflammatoire respons in de hersenen, zoals aangetoond door expressie van cytokines zoals interleukine (IL) 1β, tumor necrose factor (TNF) α, en IL-6 (Sudduth et al., 2013). Bovendien, wanneer HHcy werd geïnduceerd in APP/PS1 muizen, bleek de neuroinflammatoire toestand over te schakelen van een wondreparatie/anti-inflammatoire toestand naar de pro-inflammatoire toestand (Sudduth et al, 2014), wat aangeeft dat HHcy een krachtige ontstekingsprikkel is.

MMP9 is een kritische mediator voor hemorragische transformatie na een cerebraal ischemisch event, WML-vorming, en BBB-afbraak in VCID (Klein en Bischoff, 2011; Candelario-Jalil et al., 2011). MMP9 wordt ook gereguleerd door de proinflammatoire cytokines IL-1b en TNFα (Klein en Bischoff, 2011; Loesch et al., 2010; Chakrabarti et al., 2006). Op zijn beurt reguleert de MMP9 de actieve vormen van deze cytokinen. Verhoogde expressie en activiteit van het MMP9-systeem werd geassocieerd met hersenbloeding als gevolg van CAA (Sudduth et al., 2014; Lee et al., 2005; Hernandez-Guillamon et al., 2012; Zhao et al., 2015).

Hallacoglu et al. (2011) ontwikkelden een niet-invasieve nabij-infrarood spectroscopie methode om kwantitatieve, dynamische metingen van absolute hersenhemoglobineconcentratie en zuurstofsaturatie te verkrijgen. Deze methode kan helpen bij het bepalen van de mate van microvasculaire disfunctie bij VCID. Ratten die een dieet kregen met een tekort aan alleen foliumzuur vertoonden significant lagere uitgangswaarden voor oxyhemoglobine, totale hemoglobineconcentratie, en zuurstofverzadiging van hemoglobine. Daarom is microvasculaire afwijking en verminderde zuurstoftoevoer een mogelijk mechanisme van cognitieve stoornissen bij HHcy.