Hyperekplexie wordt veroorzaakt door een aantal genen die coderen voor pre- en postsynaptische eiwitten. De symptomen, evenals de vormen van erfelijkheid, variëren afhankelijk van welk gen is aangetast.
GLRA1Edit
Het eerste gen dat onomstotelijk in verband werd gebracht met hyperekplexie was GLRA1. Het GLRA1 gen codeert voor de glycine receptor alpha-1 subeenheid, die samen met de glycine receptor beta subeenheid, synaptische glycine receptoren vormt. Inhibitoire glycinereceptoren zijn ligand-gated chloride kanalen die snelle reacties in de hersenstam en het ruggenmerg faciliteren. Homomere glycinereceptoren die uitsluitend bestaan uit alpha-1 subeenheden vertonen een normale ionkanaal elektrofysiologie, maar zijn niet gesekwestreerd op de synaptische overgang. Native glycine receptoren worden dus verondersteld heteromeren te zijn van de alpha-1 en beta subeenheden, in een 3:2 of 2:3 verhouding.
In deze heteromeren wordt verondersteld dat de alpha-1 subeenheden glycine binden en een conformatieverandering ondergaan, die een conformatieverandering in het pentameer induceert, waardoor het ionkanaal open gaat. Hoewel aanvankelijk melding werd gemaakt van autosomaal dominante overerving, zijn er ten minste evenveel gevallen beschreven met autosomaal recessieve overerving. Tot dusver is de algemene regel dat mutaties die structureel normale eiwitten veroorzaken die geen glycine kunnen binden of niet goed een vereiste conformatieverandering kunnen ondergaan, resulteren in een dominante vorm van de ziekte, terwijl mutaties die resulteren in afgeknotte of wild misvormde subeenheden die niet in een receptoreiwit kunnen worden geïntegreerd, resulteren in een recessieve vorm.
GLRBEdit
Het GLRB-gen codeert voor de bèta-subeenheid van de glycinereceptor. Homomere glycine receptoren bestaande uit beta subeenheden openen niet in reactie op glycine stimulatie, maar de beta subeenheid is essentieel voor de juiste receptor lokalisatie door zijn interacties met gephyrine, wat resulteert in receptor clustering in de synaptische spleet. Als zodanig vertonen de defecten binnen het GLRB gen autosomaal recessieve overerving.
SLC6A5Edit
Het SLC6A5 gen codeert voor de GlyT2 transporter, een neuronale pre-synaptische glycine heropname transporter. In vergelijking met de GlyT1 transporter, die vooral in gliacellen wordt aangetroffen, helpt GlyT2 bij het handhaven van een hoge glycineconcentratie in het axonuiteinde van glycinerge neuronen. Mutaties van het SLC6A5 gen zijn geassocieerd met hyperekplexie op een autosomaal recessieve manier. Defecten in dit gen zouden van invloed zijn op de opname van de transporteur in het celmembraan of op zijn affiniteit voor de moleculen die het transporteert: natrium-ionen, chloride-ionen en glycine. Elk van deze effecten zou het vermogen van de presynaptische cel om de hoge vesiculaire glycineconcentraties te produceren die nodig zijn voor een goede glycine-neurotransmissie drastisch verminderen. GPHN en ARHGEF9 worden vaak vermeld in lijsten van genetische oorzaken van hyperekplexie – maar in feite veroorzaken zij een veel complexer fenotype, dat sterk verschilt van klassieke hyperekplexie. Als zodanig worden ze niet langer beschouwd als oorzakelijke genen.
GPHNEdit
Gefyrine, een integraal membraaneiwit waarvan wordt aangenomen dat het glycinereceptoren coördineert, wordt gecodeerd door het gen GPHN. Een heterozygote mutatie in dit gen is geïdentificeerd in een sporadisch geval van hyperekplexie, maar experimentele gegevens zijn niet overtuigend over de vraag of de mutatie pathogeen is. Gephyrine is essentieel voor de clustering van glycinereceptoren op synaptische knooppunten door binding van zowel de bèta-subeenheid van de glycinereceptor als van interne cellulaire microtubulusstructuren. Gephyrine draagt ook bij tot de clustering van GABA-receptoren bij synapsen en de synthese van molybdeen-cofactoren. Vanwege zijn multifunctionele aard wordt niet verondersteld dat het een gemeenschappelijke genetische bron van hyperekplexie is.
ARHGEF9Edit
Een defect in het gen dat codeert voor collybistine (ARHGEF9) blijkt hyperekplexie te veroorzaken in combinatie met epilepsie. Aangezien het ARHGEF9-gen op het X-chromosoom ligt, vertoont dit gen X-gebonden recessieve erfelijkheid. Het collybistine-eiwit is verantwoordelijk voor de juiste gerichtheid op gephyrine, wat cruciaal is voor de juiste lokalisatie van glycine- en GABA-receptoren. Tekortkomingen in de collybistinefunctie zouden resulteren in een kunstmatig gebrek aan glycine- en GABA-receptoren in de synaptische spleet.