Inleiding

Systemische Lupus Erythematosus (SLE) is een multisystemische auto-immuunziekte van onbekende oorsprong met een wassend en afnemend beloop en een aanzienlijke morbi-mortaliteit. Het doel van dit artikel is een overzicht te geven van SLE, alsmede aanbevelingen te doen betreffende diagnose en therapeutische concepten. In de eerste fase van de ziekte culmineert de combinatie van genetische, geslachts- en omgevingsfactoren in de vorming van auto-antilichamen jaren voordat het begin van de symptomen wordt waargenomen. In de tweede fase zijn er klinische manifestaties en associaties met comorbiditeiten. De behandeling van patiënten met SLE dient voorspellend, preventief, gepersonaliseerd en participerend te zijn om remissie te bereiken en herval te voorkomen. We kunnen SLE in drie categorieën verdelen naar gelang de ernst van de ziekte: mild, matig en ernstig. Corticosteroïden vormen de steunpilaar van de therapie, maar het gebruik van een ander middel is verplicht om de bijwerkingen te verminderen. Enkele van de biologische middelen die gebruikt worden in de immunosuppressieve therapie bij de behandeling van SLE zijn methotrexaat, antimalarialen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, cyclofosfamide, belimumab en rituximab.

Achtergronden

Het diagnosticeren van Systemische Lupus Erythematosus (SLE) is in de loop der jaren een uitdaging geweest. In de eerste rapporten over de ziekte werden alleen huidmanifestaties in aanmerking genomen. Later erkende William Osler de systemische betrokkenheid van de ziekte.1 SLE is een multisystemische autoimmuunziekte van onbekende oorsprong.2 SLE heeft een incidentie van 1-10 per 100.000 persoonsjaren en een prevalentie van 20-70 per 100.000 inwoners.3 De prevalentie van SLE bij Hispanics is 138,7-244,5 per 100.000 inwoners.4 Voor elke 9-10 vrouwen met SLE wordt 1 man getroffen.2 SLE heeft een wassend en afnemend beloop met een aanzienlijke morbiditeit die bij sommige patiënten – indien niet vroegtijdig behandeld – fataal kan zijn. De diagnose SLE dient te worden overwogen wanneer een patiënt karakteristieke kenmerken van SLE vertoont die gepaard gaan met de vorming van autoantilichamen5 ; derhalve wordt de aanwezigheid van anti-nucleaire antilichamen (ANA) als noodzakelijk beschouwd voor de diagnose SLE. Patiënten zonder ANA hebben minder dan 3% kans om de ziekte te ontwikkelen.

Het doel van dit artikel is een overzicht te geven gebaseerd op de literatuur en op de persoonlijke ervaring van 30 jaar behandeling van patiënten met SLE, algemene en specifieke aanbevelingen te doen betreffende de diagnose van deze uitdagende ziekte, en therapeutische concepten uit te wisselen die van fundamenteel belang zijn voor een alomvattende behandeling van de ziekte.

SLE stadia

SLE stadia omvatten een preklinische en een klinische fase, alsmede de daarmee samenhangende comorbiditeiten.

Clinische manifestaties ontwikkelen zich alleen bij personen met aanleg en zijn secundair aan een verlies van tolerantie met een daaropvolgende immuundysregulatie6 (Fig. 1). De ontwikkeling van auto-immuniteit wordt bepaald door genetische, geslachts- en omgevingsfactoren. Vooruitgang in genetische technieken heeft meer dan 30 genetische associaties met SLE geïdentificeerd waaronder varianten van HLA en Fcγ receptor genen, IRF5, STAT4, PTPN22, TNFAIP3, BLK, BANK1, TNFSF4 en ITGAM.7 Bovendien is de genetische bijdrage aan de ontwikkeling van SLE waargenomen bij tweelingen, met een concordantie tussen monozygote tweelingen van 24-56% tegenover 2-5% bij dizygote tweelingen.8 Vrouwelijk overwicht in de pathogenese van SLE is aangetoond bij transgene muizen. Smith-Bouvier e.a. stelden vast dat muizen met het XX chromosoom meer vatbaar waren voor het ontwikkelen van lupus in vergelijking met XY muizen.9 Omgevingsfactoren kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van SLE door de remming van DNA methylering.10 Deze factoren zijn o.a. geneesmiddelen (b.v. procainamide), dieet, roken, blootstelling aan UV licht en infecties (Epstein-Barr virus).11 Tenslotte is er een pathogene auto-antilichaam productie bij SLE patiënten, wat wijst op een verlies van tolerantie.6

Verschillende auteurs hebben in het verleden de ontwikkeling van auto-antilichamen vóór het klinische begin van de ziekte beschreven. Arbuckle et al. beschreven de aanwezigheid van tenminste één SLE auto-antilichaam vóór de diagnose (tot 9,4 jaar eerder; gemiddeld, 3,3 jaar) bij asymptomatische patiënten. Antinucleaire, antifosfolipide, anti-Ro en anti-La antilichamen gingen de andere autoantilichamen in dit cohort van patiënten vooraf.12 Vervolgens beschreven McClain et al. de klinische betekenis van de aanwezigheid van antifosfolipide antilichamen voorafgaand aan de diagnose SLE, alsmede de aanwezigheid van deze autoantilichamen bij patiënten met een ernstiger klinisch beloop.13

Om patiënten in de vroege stadia van de ziekte te classificeren, hebben verschillende auteurs definities voorgesteld op grond van de symptomen en de aanwezigheid van classificatiecriteria. Ten eerste wordt de term ongedifferentieerde bindweefselziekte (UCTD) gebruikt bij personen met een ziekteverschijnsel dat suggereert maar niet diagnostisch is voor een specifieke bindweefselziekte. UCTD maakt 10-20% van de verwezen patiënten uit; 10-15% zal 5 jaar later aan de classificatiecriteria voor SLE voldoen.14 Factoren die de evolutie naar SLE voorspellen zijn jonge leeftijd, alopecia, serositis, discoide lupus, een positieve anti-humaan globuline (Coombs) test en anti-Sm of anti-DNA antilichamen.15

Ganczarczyk et al. beschreven de term “latente lupus” om patiënten te definiëren met kenmerken die consistent zijn met SLE die al dan niet deel uitmaken van de American College of Rheumatology (ACR) classificatie criteria, maar toch ≤4 zijn.16

Incomplete lupus verwijst naar patiënten met minder dan vier ACR classificatie criteria voor SLE. Swaak et al. constateerden in een multicentrisch onderzoek dat slechts drie van 122 incomplete lupus patiënten SLE ontwikkelden gedurende 3 jaar follow-up, en suggereerden dat incomplete SLE een subgroep vormt met een goede prognose.17 Later bevestigden Greer et al. deze observatie. Zij volgden 38 incomplete lupus patiënten gedurende 19 maanden en slechts twee ontwikkelden SLE.18 Een aanvullende term is preklinische lupus, die individuen definieert met een verhoogd genetisch risico voor de ontwikkeling van SLE maar zonder klinische symptomen.19

Na het preklinische stadium treedt het klinische stadium op met het optreden van symptomen. Het GLADEL (Grupo Latinoamericano de Estudio de Lupus) cohort, een multinationaal initieel prospectief cohort in Latijns-Amerikaanse centra, beschreef de symptomen bij 1214 patiënten met SLE. Zij stelden vast dat artralgie en/of gewrichtsontsteking, koorts, lichtgevoeligheid, alopecia en malar rash de meest voorkomende symptomen waren bij aanvang.20

SLE behandeling

SLE behandeling vertegenwoordigt de “P4”, een nieuw paradigma van de moderne geneeskunde. P4 Medicine staat voor Predictive, Preventive, Personalized en Participatory Medicine.

SLE is een syndroom met een grote variabiliteit in het ziekteverloop en in de ernst van de manifestaties; daarom dient iedere SLE patiënt op individuele basis behandeld te worden om een goede behandeling te kunnen toepassen.21 Het doel van de behandeling is het bereiken van remissie, het voorkomen van opflakkeringen en het gebruik van medicijnen met de minimale dosis die nodig is om bijwerkingen op lange termijn te voorkomen. De behandeling omvat aanpassing van de levensstijl, voorlichting van de patiënt, lichamelijke activiteit en medisch of (in sommige gevallen) chirurgisch ingrijpen.

Er zijn algemene aanbevelingen die aan SLE patiënten worden gegeven (tabel 1). Alle patiënten dienen een evenwichtig dieet te volgen en regelmatig te bewegen. Patiënten wordt geadviseerd Echinacea, melatonine, knoflook en alfalfakiemen te vermijden, omdat van deze middelen is beschreven dat zij de ziekte kunnen versnellen.22 Het is ook belangrijk de patiënten te informeren dat zij medicijnen moeten vermijden die de ziekte reactiveren, zoals procainamide, hydralazine, sulfonamiden, anti-TNFa, ibuprofen of oestrogeen.23,24 Roken lijkt ook van invloed te zijn op het ontstaan en het verloop van de ziekte bij patiënten met SLE.25,26 Het effect van medicijnen als methotrexaat (MTX) en hydroxychloroquine (HCQ) kan verminderen bij roken.

Het vaccinatieschema bij SLE-patiënten omvat een jaarlijks griepvaccin en om de 5 jaar een pneumokokkenvaccin. Hepatitis B en tetanustoxoïde vaccinaties lijken ook veilig te zijn en niet geassocieerd met opflakkeringen.27 Het quadrivalent humaan papillomavirus vaccin is ook veilig en niet geassocieerd met verhoogde lupus activiteit.28 Het is belangrijk te bedenken dat geïnactiveerde levende vaccins gecontra-indiceerd zijn bij patiënten die immuunsuppressieve medicijnen en/of glucocorticoïden in een dosis >20mg/dag gebruiken.27

De meeste SLE patiënten worden gediagnosticeerd in de vruchtbare jaren, zodat reproductieve gezondheid een belangrijke kwestie is. SLE patiënten wordt aangeraden een inactieve ziekte te hebben gedurende een periode van zes maanden voorafgaand aan de conceptie. Er zijn drie hoofdtypen voorbehoedsmiddelen: barrièremethoden, intra-uteriene hulpmiddelen en de hormonale methode. Hormonale methoden omvatten gecombineerde of uitsluitend progestinale methoden. Het gebruik van gecombineerde methoden wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op SLE,29 maar progesteron methoden zijn veilig gebleken voor SLE patiënten.30

Naast de controle van de ziekte dienen SLE patiënten een systematische beoordeling van comorbiditeiten te ondergaan. SLE patiënten ontwikkelen vroegtijdige atherosclerose en hun risico op een hartaanval en beroerte is 10 maal hoger dan dat van leeftijdsgenoten.31 Atherosclerose is het resultaat van het complexe samenspel tussen disfunctionele immuunregulatie, ontsteking, traditionele risicofactoren, afwijkende endotheel celfunctie en herstel, en de therapeutica voor de behandeling van de onderliggende autoimmuunziekte.32 SLE patiënten hebben ook een verhoogd risico op verschillende soorten kanker zoals non-Hodgkin lymfoom, longkanker, en cervicale dysplasie. Lupus ziekte activiteit, roken en blootstelling aan immunosuppressieve medicijnen zijn enkele van de oorzaken van de toename van het kankerrisico.33 Daarom dienen SLE patiënten een colonoscopie, een uitstrijkje en een mammogram te laten maken.

Cognitieve disfunctie bij SLE varieert van 12% tot 87%. Petri et al. vergeleken het cognitief functioneren bij recent gediagnosticeerde SLE patiënten met dat van normale controles. Met behulp van de Automated Neuropsychological Assessment Metrics (ANAM) presteerden SLE patiënten significant slechter dan normale controles. Daarom is een cognitieve beoordeling bij alle SLE patiënten vanaf het begin van de ziekte noodzakelijk.

We kunnen SLE in drie categorieën verdelen op basis van de ernst van de ziekte: mild, matig en ernstig (fig. 2).

Corticosteroïden (CS) zijn de steunpilaar van de behandeling van SLE in elke categorie, met bewezen werkzaamheid.34 De dosis varieert naar gelang de ernst van de symptomen. Een lage dosis is 0,1-0,2mg/kg/dag, een intermediaire dosis is 0,3-0,5mg/kg/dag, en een hoge dosis is 0,6-2mg/kg/dag. Het gebruik van dit geneesmiddel wordt in verband gebracht met een stijging van de serumlipiden, de bloeddruk, het gewicht en de glucose, naast cataract en osteoporotische fracturen. De nadelige bijwerkingen van CS zijn afhankelijk van zowel de actuele als de cumulatieve dosering. Thamer et al. toonden aan dat de hazard ratio voor opgelopen orgaanschade 1,5, 1,64 en 2,51 bedroeg bij prednison doses van respectievelijk 6mg/dag, 12mg/dag en >18mg/dag.35 Het is belangrijk op te merken dat de diagnose SLE niet gelijk staat met het gebruik van methylprednisolon, en dat in vele gevallen de nadelige effecten van CS groter kunnen zijn dan de voordelen. Daarom is het doel het gebruik van CS in overeenstemming met de klinische verschijnselen en het langzaam afbouwen tot 1-2mg/dag. Om de doses CS en de bijwerkingen te verminderen, is het gebruik van een ander middel verplicht.34

Milde SLE omvat mucocutane laesies, arthralgieën en vermoeidheid. Bescherming tegen de zon bestaat uit het vermijden van de uren dat de zon op zijn hoogst staat (10 uur ’s morgens tot 4 uur ’s middags) en patiënten dienen middelen te gebruiken met een zonbeschermingsfactor van tenminste 50, die 20-30 minuten voor blootstelling worden aangebracht en om de 4 uur opnieuw worden aangebracht. Topische therapieën hangen af van de vraag of het een gelokaliseerde of wijdverspreide huidziekte is. Therapieën omvatten steroïden en/of calcineurineremmers.36 Systemische therapieën omvatten antimalariamiddelen, MTX, azathioprine, mycofenolaatmofetil (MMF), dapson en cyclofosfamide (CYC), en worden gebruikt bij refractaire ziekten of bij slechte respons op behandeling.34,36 Voor cutaneovasculaire manifestaties (het syndroom van Raynaud, livedo reticularis, enz.) kan het gebruik van maatregelen ter voorkoming van koude en calciumkanaalblokkers nuttig zijn. Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID) kunnen worden gebruikt bij hoofdpijn, myalgieën, arthralgieën en serositis. Het gebruik van NSAID’s moet worden gecontroleerd; bijwerkingen kunnen renaal, gastro-intestinaal of cardiovasculair zijn. In mijn ervaring heb ik ernstige secundaire bijwerkingen gezien, zoals aseptische meningitis. Ibuprofen is het middel dat het vaakst betrokken is bij aseptische meningitis, maar sulindac en naproxen zijn ook beschreven.37

Minder ernstige SLE omvat artritis, serositis, en oogsten van mondzweren. Artritis kan verbeteren met NSAID, matige doses prednison, of antimalaria medicijnen. Wanneer de respons slecht is, kunnen MTX, leflunomide, azathioprine en TNF-a middelen worden gebruikt.38 Serositis (pleuritis, pericarditis) reageert op NSAID en CS. Belimumab is een volledig gehumaniseerd IgG1 mAb dat zich bindt aan oplosbaar BLyS (B lymfocyten stimulator), waardoor de activiteit ervan wordt geremd.21 BLISS-52 en BLISS 76 toonden een significante klinische respons met Belimumab in vergelijking met placebo’s bij patiënten met milde en matige ziekteactiviteit (zonder nefritis/CNS).39,40

Het ernstige SLE stadium omvat hemolytische anemie, trombocytopenie, diffuse alveolaire bloeding, necrotiserende vasculitis, neuropsychiatrische lupus en renale betrokkenheid. In dit stadium wordt CS gebruikt in hoge doses en intraveneuze methylprednisolon pulsen voor ernstige gevallen. Bij hemolytische anemie en trombocytopenie omvat de behandeling CS en danazol, Rituximab, intraveneus immunoglobuline (IVIg), MMF, CYC, plasmaferese en/of splenectomie voor refractaire gevallen.41 Het gebruik van CYC en hoge doses CS worden ook gebruikt voor diffuse alveolaire bloeding, en plasmaferese voor refractaire gevallen. Wij hebben een observationele, retrospectieve studie verricht bij twaalf SLE-patiënten met een alveolaire bloeding. Wij stelden vast dat de gelijktijdige behandeling met CS, CYC, plasmaferese en IVIg geassocieerd was met een mortaliteit van 17%, in tegenstelling tot het eerder beschreven percentage van 70-90%.42

Volgens de aanbevelingen is glucocorticoïd en immunosuppressieve therapie geïndiceerd voor ernstige neuropsychiatrische manifestaties (myelopathie, neuritis optica, enz.). Antistollingstherapie is geïndiceerd voor de SNC manifestaties van het antifosfolipiden syndroom.43 In onze praktijk hebben we ook waargenomen dat de combinatie van methylprednisolon, CYC, IVIg en Rituximab effectief was voor psychose die refractair was aan conventionele behandeling.

Renale betrokkenheid wordt beschouwd als de belangrijkste prognostische factor. Het Task Force Panel voor screening, behandeling en beheer van Lupus Nefritis (LN) heeft aanbevolen de behandeling te baseren op het type LN volgens de ISN/RPS criteria.44 De behandeling bestaat uit het gebruik van corticosteroïden, alleen of in combinatie met immunosuppressieve middelen. De aanbevelingen voor de behandeling van LN omvatten een inductie- en een onderhoudstherapie. Er zijn 2 regimes voor klasse III/IV LN, laaggedoseerd “Euro-Lupus” CYC en hooggedoseerd CYC gevolgd door een onderhoudsbehandeling met MMF of azathioprine.45 In onze praktijk zijn wij van mening dat een laaggedoseerd CYC gunstiger is voor patiënten die bijwerkingen verminderen, zoals infecties, gonadale toxiciteit en een verhoogd risico op kanker. Wij zijn het niet eens met het idee dat methylprednisolonpulsen een groter voordeel zullen opleveren dan prednison. En tenslotte, de LN respons dient 3-6 maanden na het begin van de behandeling te worden geëvalueerd.

Concluderend, SLE is een uitdagende ziekte om te diagnosticeren en te behandelen. Vooruitgang in het onderzoek heeft ons in staat gesteld te weten welke individuen risico lopen op het ontwikkelen van de ziekte. Elke patiënt moet op individuele basis worden behandeld volgens zijn klinische verschijnselen om de juiste behandeling te kunnen geven.

Financiering

Er is geen financiële steun verleend.

Belangenverstrengeling

De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.