CLINICAL PHARMACOLOGY

Mechanism Of Action

Het precieze mechanisme waarmee tasimelteon zijn therapeutische werking uitoefent bij patiënten met Non24 is niet bekend. Tasimelteon is een anagonist van melatonine MT1- en MT2-receptoren. Van deze receptoren wordt gedacht dat ze betrokken zijn bij de controle van het circadiane ritme.

Pharmacodynamiek

HETLIOZ is een agonist op MT1 en MT2 receptoren. HETLIOZ heeft een grotere affiniteit voor de MT2 in vergelijking met de MT1-receptor. De meest voorkomende metabolieten van HETLIOZ hebben minder dan een tiende van de bindingsaffiniteit van het moedermolecuul voor zowel de MT1- als de MT2-receptoren.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van HETLIOZ is lineair over doses variërend van 3 tot 300 mg (0,15 tot 15 maal de aanbevolen dagelijkse dosering). De farmacokinetiek van HETLIOZ en zijn metabolieten veranderde niet bij herhaalde dagelijkse toediening.

Absorptie

De absolute orale biologische beschikbaarheid is 38,3%. De piekconcentratie (Tmax) van tasimelteon trad ongeveer 0,5 tot 3 uur na een nuchtere orale toediening op.

Tijdens toediening met een vetrijke maaltijd was de Cmax vantasimelteon 44% lager dan wanneer het werd toegediend in nuchtere toestand, en de mediane Tmax werd met ongeveer 1,75 uur vertraagd. Daarom moet HETLIOZ zonder voedsel worden ingenomen.

Distributie

Het schijnbare orale distributievolume van tasimelteon bij steady state bij jonge gezonde proefpersonen bedraagt ongeveer 59 -126 L. Bij therapeutische concentraties is tasimelteon voor ongeveer 90% aan eiwitten gebonden.

Metabolisme

Tasimelteon wordt uitgebreid gemetaboliseerd. Het metabolisme vantasimelteon bestaat voornamelijk uit oxidatie op meerdere plaatsen en oxidatieve dealkylering die leidt tot opening van de dihydrofuraanring gevolgd door verdere oxidatie om een carbonzuur te geven. CYP1A2 en CYP3A4 zijn de belangrijkste bij het metabolisme van tasimelteon betrokken isozymen.

Fenolische glucuronidatie is de belangrijkste fase II-metabole route.

De belangrijkste metabolieten hadden een 13-voudige of lagere activiteit op de melatoninereceptoren in vergelijking met tasimelteon.

Eliminatie

Na orale toediening van radioactief gelabeld tasimelteon werd 80% van de totale radioactiviteit in de urine en ongeveer4% in de feces uitgescheiden, wat resulteerde in een gemiddelde recovery van 84%. Minder dan 1% van de dosis werd als moederverbinding in de urine uitgescheiden.

De waargenomen gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd voor tasimelteon is 1,3 ± 0,4 uur. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd ± standaardafwijking van de belangrijkste metabolieten varieert van 1,3 ± 0,5 tot 3,7 ± 2,2.

Herhaalde eenmaal daagse dosering met HETLIOZ resulteert niet in veranderingen in farmacokinetische parameters of significante accumulatie vantasimelteon.

Studies bij specifieke populaties

ouderen

Bij ouderen nam de blootstelling aan tasimelteon met ongeveer het tweevoudige toe in vergelijking met niet-oudere volwassenen.

Geslacht

De gemiddelde totale blootstelling aan tasimelteon was ongeveer 20-30% hoger bij vrouwelijke dan bij mannelijke proefpersonen.

Ras

Het effect van ras op de blootstelling aan HETLIOZ werd niet geëvalueerd.

Hepatic Impairment

Het farmacokinetische profiel van een dosis van 20 mg HETLIOZ werd vergeleken bij acht proefpersonen met lichte leverfunctiestoornis (Child-PughScore ≥ 5 en ≤ 6 punten), acht proefpersonen met matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh Score ≥ 7 en ≤ 9 punten), en 13 gezonde gematchte controlepersonen. De blootstelling aan Tasimelteon was minder dan tweemaal zo hoog bij proefpersonen met matige leverfunctiestoornis. Daarom is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met lichte of matige leverfunctiestoornis. HETLIOZ is niet onderzocht bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh klasse C) en wordt niet aanbevolen bij deze patiënten.

Renale stoornis

Het farmacokinetische profiel van een dosis van 20 mg HETLIOZ werd vergeleken bij acht proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 29 mL/min/1. 73m²), acht proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 29 mL/min/1. 73m²), acht proefpersonen met ernstige nierfunctiestoornis (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 29 mL/min/1.73m²), acht personen met nierinsufficiëntie in het eindstadium (ESRD) (GFR < 15 mL/min/1,73m²) die hemodialyse nodig hadden, en zestien gezonde gematchte controles. Er was geen duidelijke relatie tussen tasimelteon CL/F en nierfunctie, zoals gemeten door geschatte creatinineklaring of eGFR. Proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie hadden een 30% lagere klaring, en de klaring bij personen met ESRD was vergelijkbaar met die van gezonde proefpersonen. Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met nierfunctiestoornissen.

Rokers (roken is een matige CYP1A2-inducer)

De blootstelling aan lasimelteon daalde met ongeveer 40% bij rokers, vergeleken met niet-rokers .

Drug Interaction Studies

Er werden geen potentiële interacties vastgesteld in invitro-onderzoeken met CYP-inductoren of -remmers van CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6,CYP2C9/2C19, CYP2E1, CYP2D6 en transporters waaronder P-glycoproteïne, OATP1B1,OATP1B3, OCT2, OAT1 en OAT3.

Effect van andere geneesmiddelen op HETLIOZ

Drugs die CYP1A2 en CYP3A4 remmen, zullen naar verwachting het metabolisme van tasimelteon beïnvloeden.

Fluvoxamine (sterke CYP1A2-remmer): de AUC0-inf en Cmax van tasimelteon namen toe met respectievelijk het 7-voudige en het 2-voudige bij toediening van fluvoxamine 50 mg (na 6 dagen fluvoxamine 50 mg per dag).

Ketoconazol (sterke CYP3A4-remmer): de blootstelling aan tasimelteon nam met ongeveer 50% toe bij gelijktijdige toediening met ketoconazol 400 mg (na 5 dagen ketoconazol 400 mg per dag) .

Rifampine (sterke CYP3A4- en matige CYP2C19-inducer): de blootstelling van tasimelteon nam met ongeveer 90% af bij gelijktijdige toediening met rifampine 600 mg (na 11 dagen rifampine 600 mg per dag). De werkzaamheid kan verminderen wanneer HETLIOZ wordt gebruikt in combinatie met sterke CYP3A4-inductoren, zoals rifampine.

Effect van HETLIOZ op andere geneesmiddelen

Midazolam (CYP3A4-substraat): Toediening vanHETLIOZ 20 mg eenmaal daags gedurende 14 dagen gaf geen significante veranderingen in de Tmax, Cmax, of AUC van midazolam of 1-OH midazolam. Dit duidt erop dat er bij deze dosis geen inductie van CYP3A4 door tasimelteon optreedt.

Rosiglitazon (CYP2C8-substraat): Toediening van HETLIOZ 20 mg eenmaal daags gedurende 16 dagen gaf geen klinisch significante veranderingen in de Tmax, Cmax, of AUC van rosiglitazon na orale toediening van 4 mg. Dit wijst erop dat er bij deze dosis geen inductie van CYP2C8 doortasimelteon optreedt.

Effect van alcohol op HETLIOZ

In een studie met 28 gezonde vrijwilligers werd een eenmalige dosis ethanol (0,6 g/kg voor vrouwen en 0,7 g/kg voor mannen) gelijktijdig toegediend met een dosis van 20 mg HETLIOZ. Er was een trend voor een additief effect van HETLIOZ enethanol op sommige psychomotorische tests.

Klinische studies

De effectiviteit van HETLIOZ bij de behandeling vanNon-24-Hour Sleep-Wake Disorder (Non-24) werd vastgesteld in twee gerandomiseerde dubbel gemaskeerde, placebogecontroleerde, multicenter, parallelle-groepsstudies (Studies1 en 2) bij volledig blinde patiënten met Non-24.

In studie 1 werden 84 patiënten met Non-24 (mediane leeftijd 54 jaar) gerandomiseerd om HETLIOZ 20 mg of placebo te krijgen, een uur voor het slapengaan, elke nacht op hetzelfde tijdstip gedurende maximaal 6 maanden.

Studie 2 was een gerandomiseerde ontwenningsstudie bij 20 patiënten met Non-24 (mediane leeftijd 55 jaar) die was ontworpen om de handhaving van de werkzaamheid van HETLIOZ na 12 weken te evalueren. De patiënten werden gedurende ongeveer 12 weken behandeld met HETLIOZ 20 mg één uur voor het slapengaan, elke avond op hetzelfde tijdstip. Patiënten bij wie het berekende tijdstip van de piek melatonine niveau (melatonineacrofase) op ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag optrad (in tegenstelling tot de verwachte dagelijkse vertraging) tijdens de inloopfase werden gerandomiseerd naar een placebo of voortzetting van de behandeling met HETLIOZ 20 mg gedurende 8 weken.

Studie 1 en studie 2 evalueerden de duur en timing van de nachtelijke slaap en overdag dutjes via door de patiënt bijgehouden dagboeken. Tijdens studie 1 werden dagboeken van patiënten bijgehouden gedurende gemiddeld 88 dagen tijdens de screening en 133 dagen tijdens de randomisatie. Tijdens studie 2 werden patiëntendagboeken bijgehouden gedurende gemiddeld 57 dagen tijdens de inloopfase en 59 dagen tijdens de gerandomiseerde terugtrekfase.

Omdat symptomen van verstoorde nachtelijke slaap en slaperigheid overdag cyclisch zijn bij patiënten met Non-24, waarbij de ernst varieert afhankelijk van de mate van afstemming van het circadiane ritme van de individuele patiënt op de 24-uurs dag (minst ernstig wanneer volledig afgestemd, meest ernstig wanneer 12 uur uit afstemming), werden de werkzaamheidseindpunten voor totale slaapduur ’s nachts en slaapduur overdag gebaseerd op de 25% van de nachten met de minste slaapduur ’s nachts, en de 25% van de dagen met de meeste slaapduur overdag. In studie 1 hadden patiënten in de HETLIOZ-groep bij aanvang gemiddeld 195 minuten slaap ’s nachts en 137 minuten slaap overdag op de 25% van de meest symptomatische nachten en dagen, respectievelijk. Behandeling met HETLIOZ resulteerde in een significante verbetering, vergeleken met placebo, voor deze beide eindpunten in studie 1 en studie 2 (zie tabel 2).

Tabel 2: Effecten van HETLIOZ 20 MG op slaapduur ’s nachts en slaaptijd overdag in studie 1 en studie 2

Verandering ten opzichte van uitgangswaarde	Studie 1		Studie 2
	HETLIOZ 20 MG N=42	Placebo N=42	HETLIOZ 20 MG N=10	Placebo N=10
Slaaptijd tijdens de 25% meest symptomatische nachten (minuten)	50	22	-7	-74
Dagdutje op 25% meest symptomatische dagen (minuten)	-49	-22	-9	50

Een responderanalyse van patiënten met zowel ≥ 45 minuten toename in nachtelijke slaap als ≥ 45 minuten afname in duttijd overdag werd uitgevoerd in Studie 1: 29% (n=12) van de patiënten behandeld met HETLIOZ, vergeleken met 12% (n=5) van de patiënten behandeld metplacebo voldeden aan de respondercriteria.

De werkzaamheid van HETLIOZ bij de behandeling van Non-24 kan worden verminderd bij personen met gelijktijdige toediening van bèta-adrenerge receptorantagonisten.