Dit hoofdstuk is het meest relevant voor Sectie F8(ii) uit de CICM Primary Syllabus van 2017, waarin van de examenkandidaten wordt verwacht dat ze in staat zijn om “de kooldioxidetransporten in bloed te beschrijven, inclusief het Haldane-effect en de chlorideverschuiving”. Hoewel niemand ooit een CICM SAQ heeft gesteld met de zin “wat is het Haldane-effect?” is het duidelijk een eerlijke vraag en mensen mogen verwachten dat ze dit voor dit examen weten. Zoals de meeste verstandige mensen noemde Haldane dit niet “mijn Effect”, hoewel hij dat duidelijk wel had kunnen doen met een minimum aan valse bescheidenheid, omdat het in feite Haldane’s eigen gedefibrilleerde bloed was dat voor het experiment werd gebruikt.

Samengevat:

Tebboul & Scheeren (2017) bieden een no-frills defatted verklaring, en hun artikel is gratis beschikbaar. Als men vet en franje wil, kan men terecht bij deze uitstekende bespreking door Itiro Tyuma (1984). Hoewel het niet essentieel is, kan men ook J.S. Haldane’s oorspronkelijke artikel willen lezen, waarvan hij de derde auteur was (Christiansen et al, 1914).

Definitie van het Haldane-effect

Er is hier geen formele definitie, maar gelukkig heeft vrijwel iedere auteur die ooit over dit onderwerp heeft geschreven het nodig gevonden zijn artikel in te leiden met enkele inleidende woorden, waarin hij onvermijdelijk een poging doet om dit verschijnsel te definiëren, of het althans zo kernachtig samen te vatten dat het in één enkele zin wordt behandeld. Een representatieve definitie zou daarom kunnen luiden:

“Het Haldane-effect is een fysisch-chemisch verschijnsel dat de verhoogde capaciteit van bloed om CO2 te transporteren beschrijft onder omstandigheden van verminderde hemoglobinesaturatie”

Of iets van dien aard. In werkelijkheid zijn het Haldane-effect en het Bohr-effect verschillende uitdrukkingen van hetzelfde moleculaire mechanisme dat niets te maken heeft met CO2 (dat toevallig de ligand is die in de ademhalingsfysiologie van belang is). Realistisch gezien zijn er talrijke andere moleculaire actoren (protonen, anorganische ionen zoals chloride, organische fosfaten zoals 2,3-DPG) die zich met een hogere affiniteit binden aan zuurstofarm hemoglobine. Tegelijkertijd heeft de binding van deze verschillende moleculen de neiging de zuurstofarme T-toestand van het hemoglobinemolecuul te stabiliseren, waardoor zijn affiniteit voor zuurstof afneemt (dit is in feite het Bohr-effect). Als men dus trouw zou zijn aan de feiten, zou men gedwongen zijn toe te geven dat beide effecten eigenlijk dezelfde definitie zouden moeten hebben:

“Het Bohr-Haldane effect is een fysisch-chemisch verschijnsel dat de veranderingen beschrijft in de affiniteit voor het binden van niet-zuurstof liganden door hemoglobine die het gevolg zijn van de conforme veranderingen die in het hemoglobine tetrameer worden geïnduceerd door de binding van zuurstof aan haem”

Dat rolt echter niet bepaald van de tong. Ook zou niemand van de CICM-examinerende bevolking het erg vinden als men de voorkeur geeft aan de eerder genoemde carboxy-centrische definitie. Haldane- en Bohr-effecten worden in de universitaire literatuur doorgaans gescheiden. Ook in historisch georiënteerde studiegidsen, zoals Brandis’ The Physiology Viva, worden ze meestal als afzonderlijke fenomenen besproken, waarschijnlijk omdat hun klinische relevantie enigszins verschilt. In ieder geval zou men er waarschijnlijk goed aan doen gewoon Nunn’s:

” het verschil in de hoeveelheid kooldioxide die, bij constante PCO2, in zuurstofrijk en zuurstofarm bloed wordt getransporteerd”

Haldane-effect als gevolg van CO2-transport door zuurstofarm hemoglobine

Het feit dat CO2 zich kan binden aan aminozuren om carbaminozuren en carbamaatconjugaatbasen te vormen, is elders al besproken. De vraag is wat hemoglobine van de rode cel zo bijzonder maakt, en hoe verandert dit wanneer hemoglobine zuurstof krijgt toegediend?

In het kort:

• CO2 bindt aan ongeladen N-terminale α-aminogroepen op zowel α als β subeenheden van hemoglobine
• Oxygenatie van het hemo-ijzeratoom in een hemoglobine molecuul is een heterotrope allosterische modulator van deze CO2 bindingsplaatsen omdat het een conformationele verandering introduceert in het hemoglobine tetramer (positieve coöperativiteit)
• Als resultaat van deze allosterische modulatie, heeft CO2 een hogere affiniteit voor de zuurstofarme T-staat dan voor de R-staat
• Dit mechanisme draagt voor 70% bij aan het totale CO2-transport als gevolg van het Haldane-effect (Roughton, 1964), en daarmee voor ongeveer 10-15% aan het totale transport van CO2 in het bloed.

Dat is waarschijnlijk goed genoeg voor regeringswerk, maar als men zich echt wil onderdompelen in het zuiverende moeras van fysiologische details, kan het artikel van Austen Riggs uit 1988 dienen als een uitstekend startpunt. Zoals hierboven vermeld, is het “effect” niet beperkt tot CO2, maar veeleer een fenomeen waarbij hemoglobine zich ook promiscue bindt met verschillende andere ionensoorten. Zo is zuurstofarme hemoglobine een enorme hoer van protonen. De handeling van het volledig zuurstofvrij maken van een bloedvolume (tot een SaO2 van 0%) zuigt genoeg protonen op om de pH van het volume met 0,03 te verhogen, volgens Nunn’s (blz. 155 van de 8e druk). Dit is een mooie manier om naar de volgende paragraaf te gaan:

Haldane effect door verhoogde buffering door hemoglobine

Opnieuw, samengevat:

• Elk hemoglobine tetrameer molecuul heeft 38 geladen histidine residuen, waarvan er vier aan de haem groep zijn verbonden.
• De dissociatieconstante voor elk van deze histidineresiduen wordt beïnvloed door de oxygenatie van het haem
• Dientengevolge, wanneer haem zuurstof verliest, wordt het hemoglobine tetrameer als geheel meer basisch.
• Dit onttrekt waterstofionen aan de oplossing (d.w.z. buffert de oplossing)
• Het effect hiervan op het evenwicht van bicarbonaat en koolzuur begunstigt de omzetting van koolzuur in bicarbonaat
• Dus het verlies van zuurstof uit het hemoglobine tetrameer, door buffering, verhoogt de hoeveelheid CO2 die wordt meegevoerd in de vorm van bicarbonaat

Dit draagt waarschijnlijk slechts voor ongeveer 30% bij aan het Haldane-effect. Het draagt ook bij tot de pH verandering in veneus bloed. Veneus bloed zou normaal vrij zuur zijn door de aanwezigheid van extra CO2 (6 mm Hg meer dan arterieel bloed), maar het buffereffect van zuurstofarme hemoglobine herstelt de pH dichter bij de normaliteit, zozeer zelfs dat sommigen beweren dat veneuze monsters veilig arterieel bloed kunnen vervangen voor het meten van de pH bij ED-patiënten.

Gevolgen van het Haldane-effect voor de totale CO2-dissociatie

Wederom is men gedwongen te kijken naar dit diagram van de koolstofdissociatiecurve.

Zie dat er een verschil is tussen het arteriële en veneuze carbamaatgehalte. Het verschil blijft echter redelijk stabiel langs het continuüm van 10 mmHg tot 80 mmHg CO2. Het is alsof de feitelijke PaCO2 er niet toe doet. Dat is in feite het geval: het verschil tussen arterieel en veneus carbamaatgehalte van CO2 is uitsluitend te wijten aan het verschil in het zuurstofgehalte van de hemoglobine. Af en toe wordt verwacht dat men het “arteriële punt” en het “veneuze punt” op deze curven herkent, die illustreren hoe het Haldane-effect bijdraagt tot het (geringe) verschil in totaal CO2-gehalte tussen arterieel en gemengd veneus bloed. Kortom, hoewel het totale verschil gering is, is het Haldane-effect verantwoordelijk voor meer dan een derde ervan.

Om deze wat nauwkeuriger te bekijken:

Dit diagram, dat gebruikelijk is in leerboeken, illustreert dat als de zuurstofverzadiging van bloed wordt verhoogd, de partiële druk van CO2 ook zal toenemen omdat er meer CO2 zal vrijkomen uit de gebonden plaatsen. Om precies te zijn, als gemengd veneus bloed (SpO2 = 75%) volledig van zuurstof zou worden voorzien, zou de PaCO2 toenemen van 40 tot 46 mmHg. Tegelijkertijd zou het totale CO2-gehalte gelijk blijven. Als we de lijn verder naar rechts doortrekken, zien we dat, als gemengd veneus bloed op de een of andere manier volledig van zuurstof wordt voorzien zonder dat het CO2-gehalte verandert, de PaCO2 zou stijgen van 46 mmHg tot ongeveer 55 mmHg.

Als men goed oplet, merkt men op dat dit verschijnsel, als het een nuttige bijdrage zou leveren aan de ademhaling, zich in minuscule tijdsbestekken zou moeten afspelen, ongeveer gelijk aan de tijd die de rode cellen in het capillair doorbrengen. Als dit langer zou duren, zou dit alleen maar leiden tot een met kooldioxide verrijkte arteriële circulatie. Gelukkig, zoals de licht ingekleurde grafiek van Klocke (1973) laat zien, vindt het hele proces plaats in tienden van seconden: