In 2001, homozygosity mapping door Nozaki et al. in consanguine Japanse stambomen toonde linkage van Hartnup aandoening aan band 5p15. Een genenonderzoek van 5p15 onthulde verschillende leden van de SLC6 familie die transporters voor neurotransmitters, osmolyten, en aminozuren omvat, en koppelingsanalyse in 7 Australische families vernauwde de regio tot 7cM op 5p15.33 die SLC6A18 en SLC6A19 bevat. Klonering en expressie van het muisgen SLC6A19 toonden aan dat deze transporter alle eigenschappen heeft van het aminozuurtransportsysteem B0 AT1 . In een diermodel van Hartnup stoornis, muizen die SLC6A19 (B0 AT1) transporter ontbraken werd algemene neutrale aminoacidurie waargenomen, evenals het verminderde lichaamsgewicht, waaruit de essentiële rol van epitheliale aminozuur opname in een optimale groei en lichaamsgewicht regulering.
Het menselijke SLC6A19 gen werd onafhankelijk gekloond door 2 groepen onderzoekers in 2004. Het heeft dezelfde transporter eigenschappen en expressiepatroon als de muis transporter. Beide studies toonden aan dat mutaties in SLC6A19 geassocieerd zijn met de Hartnup stoornis. De eis van 2 transportbelemmerende mutaties voor ziekte-expressie bevestigde een recessieve wijze van overerving.
Huidig zijn 17 mutaties in SLC6A19 beschreven bij patiënten met Hartnup stoornis. In alle onderzochte personen met de Hartnup stoornis werden 2 mutante SLC6A19 allelen gevonden, wat een recessieve wijze van overerving bevestigt. Heranalyse van families waarin in de eerste studie geen mutaties in SLC6A19 werden gevonden, bracht het bestaan van mutaties in verschillende allellen aan het licht. In alle tot nu toe bestudeerde families is dus allelische heterogeniteit in SLC6A19 gevonden, zonder dat er aanwijzingen zijn voor genetische heterogeniteit van de aandoening. De meest voorkomende mutatie bij de stoornis van Hartnup is c.517G→A, resulterend in de aminozuursubstitutie p.D173N, en wordt aangetroffen bij 43% van de patiënten.
Een nieuwe mutatie, c.850G→A, in exon 6 van het SLC6A19-gen werd beschreven in een Chinese familie met typische klinische kenmerken van de Hartnup-stoornis. Ook werd een mutatie in het SLC6A19-gen beschreven bij een 6-jarige patiënt met laat ontstane aanvallen bij wie pellagralike huidlaesies ontstonden na de diagnose van de ziekte van Hartnup op de leeftijd van 9 jaar, wat de allelische, evenals fenotypische, heterogeniteit van de ziekte bevestigt.
Onderzoek naar de oorsprong van het D173N allel onthulde een schatting van de allelfrequentie in de bevolking van 0,004 en een heterozygote frequentie van 1 op 122 gezonde personen van Europese afkomst. Er werd één kernhaplotype rond de D173N-allelen gevonden, wat suggereert dat de mutatie in alle waargenomen gevallen identiek is door afstamming; de mutatie is dus niet het gevolg van een recurrente mutatie. Schattingen van de leeftijd van het allel geven aan dat dit allel meer dan 1000 jaar geleden is ontstaan.
Mutaties in het SLC6A19-gen, dat codeert voor de SLC6A19 (B0 AT1) neutrale aminozuurtransporter, veroorzaken een falen van het transport van neutrale (d.w.z. monoaminomonocarboxylic) aminozuren in de dunne darm en de niertubuli. De B0 AT1-transporter is een natriumafhankelijk, chloride-onafhankelijk systeem en transporteert alle neutrale aminozuren in de volgende volgorde: Leu=Val=Ile=Met -> Gln=Phe=Ala=Ser=Cys=Thr -> His=Trp=Tyr=Pro=Gly. B0 AT1 lijkt grotendeels beperkt te zijn tot de nieren en de darm; er zijn echter uitgedrukte sequentietags gerapporteerd in de huid. .
SLC6A19 (B0 AT1) expressie en functie wordt gecontroleerd door het borstelgrens angiotensine-converterend enzym 2 (ACE2), alsmede de serum en glucocorticoid induceerbare kinasen SGK1-3, waarvan onlangs is aangetoond dat zij krachtige stimulatoren van SLC6A19 zijn. Andere mechanismen van SLC6A19 regulatie zijn onbekend. Bij patiënten met de ziekte van Hartnup en bij cystinurie blijkt de intestinale peptidentransporter (PEPT1) essentieel te zijn om de verminderde aminozuurafgifte door het intestinale epitheel te compenseren.
Hoewel tryptofaan tamelijk inefficiënt door deze transporter wordt getransporteerd, wordt het verondersteld een van de belangrijkste substraten te zijn in de ontwikkeling van de niet-renale symptomen van de Hartnup stoornis. Tryptofaan wordt in de lever omgezet in niacine, en ongeveer de helft van de nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADPH) synthese in de mens wordt gegenereerd door tryptofaan. Als gevolg daarvan veroorzaken tryptofaan- en niacinedeficiënties vergelijkbare symptomen. Bovendien reageren de symptomen bij personen met de Hartnup-stoornis snel op nicotinezuursuppletie.
Aminozuren worden vastgehouden in het darmlumen, waar ze door bacteriën worden omgezet in indolische verbindingen die giftig kunnen zijn voor het CZS. Tryptofaan wordt in de darm omgezet in indool. Na absorptie wordt indool omgezet in 3-hydroxyindool (d.w.z. indoxyl, indican) in de lever, waar het wordt geconjugeerd met kaliumsulfaat of glucuronzuur. Vervolgens wordt het naar de nieren getransporteerd om te worden uitgescheiden (d.w.z. indicanurie). Andere afbraakproducten van tryptofaan, waaronder kynurenine en serotonine, worden ook in de urine uitgescheiden. Tubulair renaal transport is ook defect, wat bijdraagt aan een grote aminoacidurie. Neutrale aminozuren worden ook in de feces aangetroffen.
Resorptie van de peptiden kan het gebrek aan aminozuurtransport bij personen met de Hartnup stoornis gedeeltelijk compenseren, en dus is de fenotypische variabiliteit groot, wat het gevolg kan zijn van een aantal factoren: differentiële resorptie, allelische en genetische heterogeniteit, modificerende genen, en inname via de voeding. De meeste patiënten blijven asymptomatisch, en er is gesuggereerd dat het Hartnup fenotype zichtbaar wordt wanneer omgevings- of genetische factoren individuen predisponeren tot een gebrek aan aminozuuropname. Oakley en Wallace meldden een geval van de ziekte van Hartnup bij een volwassene, waarbij de symptomen voor het eerst optraden na langdurige lactatie en verhoogde lichamelijke activiteit.