BIJWERKINGEN

De volgende belangrijke bijwerkingen worden hieronder en elders in de etikettering beschreven:

• Pancreatitis
• Heart Failure
• Hypotensie
• Ketoacidose
• Acute Kidney Injury and Impairment in Renal Function
• Urosepsis and Pyelonephritis
• Hypoglycemie bij gelijktijdig gebruik van insuline en insulinesecretagogen
• Necrotiserende fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier)
• Genitale mycotische infecties
• Hypersensitiviteitsreacties
• Verhoogde lage-dichtheid lipoproteïnencholesterol
• Verhoogde lage-dichtheid lipoproteïnencholesterol
• Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)
• Severe and Disabling Arthralgia
• Bullous Pemphigoid

Clinical Trials Experience

Omdat klinische trials worden uitgevoerd onder zeer uiteenlopende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische proeven met een geneesmiddel niet direct worden vergeleken met de percentages in klinische proeven met een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

Empagliflozin en linagliptine

De veiligheid van gelijktijdig toegediende empagliflozin (dagdosis 10 mg of 25 mg) en linagliptine (dagdosis 5 mg) is geëvalueerd bij in totaal 1363 patiënten met type 2-diabetes die gedurende maximaal 52 weken werden behandeld in actief gecontroleerde klinische onderzoeken. De meest voorkomende bijwerkingen bij gelijktijdige toediening van empagliflozin en linagliptine op basis van een gepoolde analyse van deze onderzoeken zijn weergegeven in tabel 1.

Tabel 1: Bijwerkingen gemeld bij ≥5% van de patiënten die werden behandeld met empagliflozin en linagliptine

	GLYXAMBI 10 mg/5 mg n=272	GLYXAMBI 25 mg/5 mg n=273
	n (%)
Urinary tract infectiona	34 (12.5)	31 (11.4)
Nasopharyngitis	16 (5,9)	18 (6,6)
Bovenste luchtweginfectie	19 (7,0)	19 (7.0)
aGedefinieerde groep bijwerkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, urineweginfectie, asymptomatische bacteriurie, cystitis

Empagliflozin

Bijwerkingen die optraden bij ≥2% van de patiënten die empagliflozin kregen en vaker dan bij patiënten die placebo kregen, waren inbegrepen (10 mg, 25 mg, en placebo): infectie van de urinewegen (9.3%, 7,6% en 7,6%), mycotische infecties van de vrouwelijke geslachtsorganen (5,4%, 6,4% en 1,5%), infectie van de bovenste luchtwegen (3,1%, 4,0% en 3,8%), meer plassen (3,4%, 3,2% en 1,0%), dyslipidemie (3,9%, 2,9% en 3,4%), gewrichtspijn (2,4%, 2,3% en 2,2%), mycotische infecties van de mannelijke geslachtsorganen (2,4%, 2,3% en 2,4%).2%), mannelijke genitale mycotische infecties (3,1%, 1,6%, en 0,4%), en misselijkheid (2,3%, 1,1%, en 1,4%).

Dorst (inclusief polydipsie) werd gemeld in 0%, 1,7%, en 1,5% voor respectievelijk placebo, empagliflozin 10 mg, en empagliflozin 25 mg.

Empagliflozin veroorzaakt een osmotische diurese, wat kan leiden tot intravasculaire volumevermindering en bijwerkingen gerelateerd aan volumedepletie.

Linagliptine

Bijwerkingen gemeld bij ≥2% van de patiënten behandeld met linagliptine 5 mg en vaker dan bij patiënten behandeld met placebo waren: nasofaryngitis (7.0% en 6,1%), diarree (3,3% en 3,0%), en hoest (2,1% en 1,4%).

Andere bijwerkingen gemeld in klinische studies met behandeling van linagliptine monotherapie waren overgevoeligheid (bijv, urticaria, angio-oedeem, plaatselijke afschilfering van de huid of bronchiale hyperreactiviteit) en myalgie.

In het klinische onderzoeksprogramma werd pancreatitis gemeld in 15,2 gevallen per 10.000 blootgestelde patiënten per jaar tijdens de behandeling met linagliptine, vergeleken met 3,7 gevallen per 10.000 blootgestelde patiënten per jaar tijdens de behandeling met een vergelijkingsmiddel (placebo en actief vergelijkingsmiddel, sulfonylureum). Drie extra gevallen van pancreatitis werden gemeld na de laatste toegediende dosis linagliptine.

Hypoglykemie

Tabel 2 geeft een overzicht van de meldingen van hypoglykemie met empagliflozin en linagliptine over een behandelingsperiode van 52 weken.

Tabel 2 Incidentie van Overalla en Ernstigeb Hypoglykemische Bijwerkingen

Add-aan Metformine (52 weken)	GLYXAMBI 10 mg/5 mg (n=136)	GLYXAMBI 25 mg/5 mg (n=137)
Over het geheel genomen (%)	2.2%	3.6%
Zwaar (%)	0%	0%
aAlgemene hypoglykemische voorvallen: plasma- of capillair glucose lager dan of gelijk aan 70 mg/dL of waarvoor hulp nodig is bStevige hypoglykemische voorvallen:

Laboratoriumonderzoeken

Empagliflozin en linagliptine

De veranderingen in laboratoriumresultaten bij patiënten die werden behandeld met de combinatie van empagliflozin en linagliptine omvatten stijgingen in cholesterol en hematocriet in vergelijking met de uitgangswaarde.

Empagliflozin

Toename van LDL-C (Low-Density Lipoprotein Cholesterol)

Dosisgerelateerde toenames van LDL-C (Low-Density Lipoprotein Cholesterol) werden waargenomen bij patiënten die werden behandeld met empagliflozin. LDL-C steeg met respectievelijk 2,3%, 4,6% en 6,5% bij patiënten die werden behandeld met placebo, empagliflozin 10 mg en empagliflozin 25 mg . Het bereik van de gemiddelde LDL-C-spiegels op baseline was 90,3 tot 90,6 mg/dL in alle behandelingsgroepen.

Stijging van hematocriet

Mediane hematocriet daalde met 1,3% bij placebo en steeg met 2,8% bij de met empagliflozin 10 mg en 2,8% bij de met empagliflozin 25 mg behandelde patiënten. Aan het einde van de behandeling hadden 0,6%, 2,7% en 3,5% van de patiënten met hematocrietwaarden die aanvankelijk binnen het referentiebereik lagen, waarden boven de bovengrens van het referentiebereik met respectievelijk placebo, empagliflozin 10 mg, en empagliflozin 25 mg.

Linagliptine

Stijging in urinezuur

Veranderingen in laboratoriumwaarden die vaker voorkwamen in de linagliptinegroep en ≥1% meer dan in de placebogroep, waren stijgingen in urinezuur (1.3% in de placebogroep, 2,7% in de linagliptinegroep).

Stijging in Lipase

In een placebogecontroleerd klinisch onderzoek met linagliptine bij patiënten met diabetes mellitus type 2 met micro- of macroalbuminurie, werd een gemiddelde stijging van 30% in lipaseconcentraties vanaf de baseline tot 24 weken waargenomen in de linagliptine-arm, vergeleken met een gemiddelde daling van 2% in de placebo-arm. Lipasespiegels boven 3 maal de bovenlimiet van normaal werden waargenomen bij 8,2% vergeleken met 1,7% patiënten in respectievelijk de linagliptine- en placebo-arm.

Postmarketingervaring

Tijdens het postgoedkeuringsgebruik van linagliptine en empagliflozin zijn bijkomende bijwerkingen geïdentificeerd.

Omdat deze reacties vrijwillig zijn gemeld uit een populatie van onzekere omvang, is het in het algemeen niet mogelijk om hun frequentie betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

• Acute Pancreatitis, inclusief fatale Pancreatitis
• Ketoacidose
• Urosepsis en Pyelonefritis
• Necrotiserende Fasciitis van het perineum (gangreen van Fournier)
• Hypersensitiviteitsreacties inclusief Anafylaxie, Angio-oedeem, en exfoliatieve huidaandoeningen
• Stevige en invaliderende artralgie
• Bullous Pemphigoid
• Huidreacties (bijv.g., huiduitslag, urticaria)
• Mondzweer, stomatitis
• Rhabdomyolysis

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Glyxambi (Empagliflozin en Linagliptine-tabletten)