Advanced Glycation End Products

Vorming van AGEs is een zeer complex proces dat een spontane niet-enzymatische reactie inhoudt die glycatie wordt genoemd. Glycatie is de reactie tussen reducerende suiker en eiwitten, lipiden en nucleïnezuren, waarbij reactieve carbonylgroepen van een reducerende suiker reageren met vrije aminogroepen van eiwitten om een onstabiele Schiff base te vormen. Aanvullende herschikking van de Schiff base resulteert in de vorming van stabielere Amadori-producten, die in wezen ketoaminen of fructosaminen zijn. Deze omkeerbare reactieproducten ondergaan vervolgens onomkeerbare oxidatie-, polymerisatie-, dehydratie- en cross-linkingreacties om AGE’s te genereren.

Progressieve accumulatie van deze AGE’s in het lichaam is een kenmerk van het verouderingsproces bij mensen, dieren en andere organismen. Tot de meest voorkomende AGE’s in de huid behoren carboxymethyl-lysine, carboxyethyl-lysine, pentosidine, methylglyoxal en glyoxal, glucosepaan en fructose-lysine. De receptoren voor AGE’s komen over het algemeen tot expressie in de opperhuid en de lederhuid, en men heeft geconstateerd dat de expressie hoger is in de aan de zon blootgestelde delen van de huid in vergelijking met de zonbeschermde delen.

AGE’s en huidveroudering

Accumulatie van AGE’s in de huid is waargenomen zowel bij diabetes als bij chronologische veroudering. Eiwitten met een lage omloopsnelheid, zoals collageen I en IV, en langlevende eiwitten, zoals fibronectine, zijn primaire doelwitten van de glycatie reactie in de huid. Bovendien suggereert de buitensporige afzetting van AGE’s in aan de zon blootgestelde huidgebieden dat zonnestraling, met name UV-straling, een belangrijke rol kan spelen bij de vorming van AGE’s.

Naast zonlicht zijn andere externe factoren die verantwoordelijk zijn voor een verhoogde vorming en afzetting van AGE’s in de huid onder meer roken en voeding. De hoeveelheid AGE’s in het voedsel hangt vooral af van de bereidingswijze. Zo bevat gefrituurd voedsel een grotere hoeveelheid AGE’s dan gekookt voedsel. Ongeveer 10-30% van de ingenomen AGE’s wordt in het lichaam opgenomen en kan bijdragen tot huidveroudering.

Mechanistisch gezien kunnen AGE’s reageren met eiwitten, lipiden en nucleïnezuren en hun normale fysiologische werking veranderen. Bij binding aan hun receptoren kunnen AGE’s ook een cascade van signaalwegen in gang zetten, die leidt tot verminderde celproliferatie, toename van cellulaire senescentie en apoptose, verminderde extracellulaire matrixsynthese, verhoogde vorming van vrije radicalen en ontstekingsbevorderende mediatoren, enz. Al deze processen kunnen mogelijk bijdragen tot huidveroudering.

Strategieën om AGEs onder controle te houden

Sinds autofluorescentie een intrinsieke eigenschap is van AGEs, is meting van huidfluorescentie een effectieve methode om AGE-afzetting in de huid te detecteren. Studies hebben aangetoond dat huidfluorescentie positief correleert met vele leeftijdsgebonden aandoeningen, zoals hart- en vaatziekten, nieraandoeningen, maculadegeneratie en algemene mortaliteit. Gezien de immense betrokkenheid van AGE’s bij leeftijdsgebonden aandoeningen, waaronder huidveroudering, zijn doeltreffende strategieën/interventies nodig om de accumulatie ervan in het lichaam te voorkomen of ten minste te beheersen. In dit verband omvatten de meest efficiënte strategieën de verwijdering van reeds gevormde AGE’s uit het lichaam door de afbraak van geglycosyleerde eiwitten; het remmen van de vorming van AGE’s; en het tegengaan van de AGE-gemedieerde signaalcascade.

Remming van de vorming van AGE’s – aminoguanidine, een nucleofiel hydrazine, staat erom bekend dat het de vorming van AGE’s voorkomt door de sequestratie van vroege glycatieproducten, zoals carbonyl-tussenproducten. Het heeft echter veel nadelige bijwerkingen en heeft geen effect op gevorderde glycatieproducten. Een andere verbinding van dit type is pyridoxamine, dat goede resultaten heeft laten zien in klinische proeven van fase II met patiënten met diabetische neuropathie. Van deze verbinding is bekend dat zij geavanceerde glycatieproducten remt.

Afbraak van geglycosyleerde eiwitten

Chemische verbindingen, zoals ALT-711, N-fenacylthiazolium en N-fenacyl-4,5-dimethylthiazolium, hebben aangetoond dat zij abnormale eiwitverknopingen, die door AGE’s worden veroorzaakt, verbreken. Van deze verbindingen heeft ALT-711 veelbelovende resultaten laten zien bij het verhogen van de huidhydratatie bij oude ratten.

Antagoneren van AGE-gemedieerde signaalcascade

De benaderingen die worden gebruikt om AGE-gedreven signaalroutes te remmen omvatten siRNA-gemedieerde uitschakeling of kleine molecuulinhibitor-gemedieerde blokkering van AGE-receptoren.

Verder lezen

• Alle huidinhoud
• Cutane Manifestaties van Inwendige Maligniteit
• Wat is Onderhuids Weefsel?
• Milia bij baby’s
• Waarom wordt de huid rimpelig in water?

>

Citaties