CLINICAL CASE
Glucagonoma syndroom bij een hond*
Marconi Rodrigues de FariasI; Carolina Zaghi CavalcanteII; Juliana WernerIII; Noeme Souza RochaIV; Thiago SillasV
Adjunct Professor I van Semiologie, Kliniek en Chirurgie in Gezelschapsdieren, Pauselijke Katholieke Universiteit van Paraná (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brazilië
IIAssistent Professor van Semiologie, Clínica e Cirurgia em Animais de Companhia da Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR)- São José dos Pinhais (PR), Brazilië
IIIMedical Veterinary Pathologist – Curitiba (PR), Brazilië
IVPhD Assistant Professor of Veterinary Pathology, Universidade Estadual Paulista (Unesp) Botucatu (SP), Brazilië
Dierenarts in de kliniek en chirurgie van gezelschapsdieren aan de Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR) São José dos Pinhais (PR), Brazilië
Mailing Address
RESUMO
Migratief necrolytisch erytheem is een zeldzame dermatose die wordt gekenmerkt door erodo-ulceratieve en korstige laesies in intertriginale gebieden, mucocutane juncties, gewrichtsoppervlakken en chronische steun, die is beschreven bij mensen, honden, katten en neushoorns. De etiologie ervan is in verband gebracht met pancreasneoplasma’s, voornamelijk van de glucagonproducerende alfacellen, en met ernstige aandoeningen van het lever- of maag-darmparenchym. Wij melden het geval van een hond met metabole epidermale necrose secundair aan glucagonoma, dat sterke overeenkomsten vertoont met het glucagonoma syndroom bij de mens.
Trefwoorden: Honden; Glucagonoom; Neoplasma’s; Pancreas
ABSTRACT
Nagelplooi Necrolytisch migratief erytheem is een zeldzame huiddermatose die wordt gekenmerkt door erosieve en korstige laesies in intertrigineuze gebieden, mucocutane knooppunten, articulaire gebieden en drukpunten. Het is beschreven bij mensen, honden, katten en neushoorns. De oorzaak van deze aandoening houdt verband met een glucagon afscheidende alfaceltumor van de alvleesklier, ernstige hepatopathie of maag-darmziekte. Hier melden wij het geval van een hond met necrolytisch migratief erytheem ten gevolge van glucagonoma, dat sterk lijkt op het glucagonoma-syndroom dat bij de mens wordt waargenomen.
Keywords: Honden, Glucagonoma; Neoplasma’s; Pancreas
INLEIDING
Erithema necrolytic migrans (ENM) is een zeldzame dermatose, met chronisch beloop en gereserveerde prognose, die het gevolg is van eiwitdepletie en epidermale necrose en die in het algemeen bij de mens een paraneoplastisch syndroom vertegenwoordigt dat geassocieerd is met glucagon afscheidende pancreastumoren en, in zeldzamere gevallen, verband houdt met levercirrose of neuro-endocriene gastro-intestinale tumoren.1,2
Soortgelijke dermatose is waargenomen bij honden, katten en zwarte neushoorns. Bij de hond komt deze aandoening vooral voor bij volwassen of oudere dieren, zonder raciale of seksuele predispositie, en wordt zij beter metabole epidermale necrose (MNE) genoemd,3 omdat de laesies niet migreerbaar zijn, wat bij de mens wel het geval is. Bij de hond is NEM vooral in verband gebracht met ernstige ziekten van het leverparenchym (chronische hepatopathieën, levercirrose en leverneoplasmata), zelden met pancreasneoplasmata, al dan niet glucagonproducerend, en met enteropathieën van de dunne darm.4
Vanwege de overeenkomsten van deze dermatose tussen de hond en de mens, is het de moeite waard om, voor de eerste keer in Brazilië, een geval van NEM secundair aan glucagonoma bij een hond te rapporteren, met betrekking tot de klinisch-pathologische, therapeutische en prognostische aspecten.
CASE REPORT
Een zes jaar oude vrouwelijke hond van onbepaald ras werd opgenomen in de Pet Hospital Unit van PUC-PR met een eenjarige geschiedenis van ulceratieve dermatose, reeds behandeld met antibiotica, antischimmelmiddelen, antihistaminica en steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen, zonder klinische involutie. Gelijktijdig met het tegumentaire beeld, presenteerde de patiënt een geschiedenis van polyurie, polydipsie en ernstige vermagering (Figuur 1) geassocieerd met chronische diarree, gekenmerkt door omvangrijke ontlasting met onverteerde voedseldeeltjes.
Bij klinisch onderzoek werden erosieve en erythemateuze, circinate en confluente laesies waargenomen, geassocieerd met intense laminaire desquamatie, waarbij intertrigineuze en chronisch ondersteunde gebieden betrokken waren (Figuur 2), naast fissuren en keratose van de palmoplantaire kussens (Figuur 3) en erosieve laesies, bekroond met dikke keratotische en hematische korsten, op de neusbrug en op mucocutane knooppunten (Figuur 4).
Meerdere schraapsel van de laesies leverden negatieve resultaten op voor Demodex canis en Sarcoptes scabiei. Op de CBC werden bloedarmoede en neutrofiele leukocytose waargenomen. Urineonderzoek toonde isosthenurie en glycosurie aan. Serum biochemische evaluatie toonde hypoalbuminemia en hyperglycemia aan, zonder enzymatische veranderingen die wijzen op hepatocellulaire laesie en cholestase. Histopathologische evaluaties, met hematoxyline-eosine kleuring, toonden een duidelijke paraceratotische hyperkeratose, vacuolisatie van keratinocyten van de granulosa laag en regelmatige epidermale hyperplasie, die de diagnose van NEM ondersteunde (figuur 5). Echografisch onderzoek van de buik toonde een pancreasknobbel met een diameter van 2 cm, zonder veranderingen in het leverparenchym.
De diagnose van NEM secundair aan pancreasneoplasie werd toen gesteld, en het dier werd onderworpen aan een verkennende laparotomie. Tijdens de procedure werd de aanwezigheid van drie omcirkelde en stevige knobbeltjes met variabele diameter, gelegen in het pancreaslichaam en vastgehecht aan het peritoneum, waargenomen en werd een gedeeltelijke pancreatectomie uitgevoerd. Door de verslechtering van het klinisch beeld evolueerde het dier ongunstig naar de dood tijdens de onmiddellijke postoperatieve periode.
Histopathologisch onderzoek van de pancreasknobbels onthulde de aanwezigheid van endocriene pancreas neoplasie (figuur 6). Immunohistochemisch onderzoek door middel van avidine-biotine-peroxidase techniek van de pancreasknobbeltjes maakte de diagnose mogelijk van neoplasma van de glucagon-producerende pancreaseilandjes, synaptophysine (SY38) en chromogranine A (LK2H10).
DISCUSSIE Necrolytisch migratief erytheem werd voor het eerst bij de mens beschreven in 1942 bij een patiënt met pancreas-isletcelcarcinoom. De incidentie ligt in de orde van één op de 30 miljoen mensen per jaar, met een grotere aanleg voor het optreden bij vrouwen.5
De incidentie van NEM bij honden is onbekend, en wordt als zeldzaam beschouwd.6 Outerbridge et al. (2002),7 constateerden in een studie van 36 honden met NEM dat 27 (75%) mannelijk waren, 22 (61%) hadden geen gedefinieerd ras, met een prevalentie bij dieren van middelbare leeftijd of oudere dieren.
De pathogenese van NEM wordt slecht begrepen. De meeste onderzoekers zijn het erover eens dat de huiduitslag het gevolg is van hyperglucagonemie en hypoaminoacidemie. 6,8 Glucagon regelt, via gluconeogenese, het aminozuurmetabolisme en kan, bij hoge concentraties, verlaagde plasma-aminozuurniveaus, epidermale proteïne-depletie en huidnecrose veroorzaken.6,9 De oorzaak van de epidermale degeneratie is waarschijnlijk celhonger of een verstoord voedingsevenwicht, hetgeen werd bevestigd door het feit dat bij sommige menselijke patiënten de huidaandoening remiseerde na totale parenterale voeding, ondanks aanhoudende hyperglucagonemie. 1 Parallel hieraan kunnen patiënten met hyperglucagonemie of met leverfalen hypoalbuminemie vertonen, waardoor de epidermale eliminatie van vrije radicalen en ontstekingsmediatoren vermindert, wat leidt tot metabole epidermale necrose, voornamelijk in gebieden van chronische ondersteuning, plaatsen waar deze het vaakst worden gevormd.10
Bij de mens overheersen de tegumentaire laesies van ENM in de streek van het niet-geepileerde gelaat, het perineum, de mentonische streek, punten van benige prominentie en op de extremiteiten van de ledematen, bestaande uit erytheem, erosies, vesicopustuleuze laesies, met een neiging tot centrifugale groei van de circuminate laesies en residuele hyperpigmentatie in het centrum van de laesies. Angulaire cheilitis en glossitis zijn ook vaak waargenomen. 11
Bij de hond wordt NEM gekenmerkt door erosieve of ulcererende, schilferende letsels, gewoonlijk bedekt met dikke keratotische korsten, op de gewrichtsoppervlakken, op plaatsen waar de botten prominent aanwezig zijn, en op mucocutane knooppunten. De palmoplantaire kussentjes zijn keratotisch, oedemateus, gekloofd en korstig. 12
Bij de mens kunnen de tegumentaire erupties verschillende jaren voorafgaan aan andere symptomen van pancreas neoplasma’s. De belangrijkste systemische verschijnselen van het glucagonoma-syndroom zijn gewichtsverlies, bloedarmoede, suikerziekte of, bij afwezigheid daarvan, glucose-intolerantie.13
Bij de hond zijn de meest waargenomen systemische bevindingen duidelijke vermagering, malabsorptiesyndroom, anorexie, braken, buikpijn, polyurie en polydipsie, geassocieerd met het diabetisch syndroom.14 In de acht rapporten in de bibliografie over glucagonoma bij honden werd in 25% van de gevallen diabetes mellitus vastgesteld.8 Het glucagonoma-syndroom bij honden en bij mensen wordt geassocieerd met intense hyperglucagonemie en duidelijke hypoaminoacidemie.7,8
Histopathologisch onderzoek is noodzakelijk voor de bevestiging van ENM, en de bevindingen zijn vergelijkbaar bij zowel de hond als de mens, waarbij parkeratotische hyperkeratose, vacuolisatie van keratinocyten, spongiose en, in chronische laesies, epidermale hyperplasie, oppervlakkige korstvorming en oppervlakkige lichenoïde interstitiële ontstekingsinfiltraat worden waargenomen.1
Bij honden is de voorkeursbehandeling voor NEM secundair aan glucagonoma volledige chirurgische resectie van de pancreas neoplasma. Er is een beschrijving van een volledige remissie van het dermatologisch beeld en normalisering van de laboratoriumwaarden bij een hond met NEM vier maanden na chirurgische excisie van glucagonoma. 8, 15 Bij de mens kwam genezing na chirurgische excisie slechts in 30% van de gevallen voor, aangezien er op het moment van de diagnose bij 75% van de patiënten sprake was van levermetastase.11 Voedingssuppletie met zink, aminozuren en vetzuren moet geïndiceerd zijn, wat leidt tot vermindering van de dermatologische laesies bij zowel honden als mensen.
Ondanks verbetering van het postchirurgische dermatologische beeld en voedingsondersteuning van acht gevallen van NEM secundair aan glucagonoom bij honden, werden er zeven geëuthanaseerd, waarbij één hond een overleving van vier maanden had, wat wijst op een slechte prognose voor gevallen van NEM secundair aan pancreastumoren bij de hond.8
De onderhavige casus vertoont meerdere overeenkomsten met necrolytische erythema migrans secundair aan glucagonoma bij de mens, zijnde een dermatologisch teken van ernstige inwendige ziekte, en NEM bij de hond kan dienen als een klinisch-pathologisch model voor studies in vergelijkende geneeskunde.q
REFERENTIES
1. Scott DW, Miller WH, Griffin CE. Endocriene en metabole ziekten. In: Scott DW, Miller WH, Griffin CE, editors. Miller & Kirk’s Small Animal Dermatology. 6 ed. Philadelphia: W B Saunders; 2001. p. 780-885.
2. Weismann K. Huidaandoeningen als markers van interne dis ease. Paraneoplastische dermatosen. Ugeskr Laeger. 2000;162:6834-9.
3. Bond R, McNeil PE, Evans H, Srebernik N. Metabole epidermale necrose bij twee honden met verschillende onderliggende ziekten. Vet Rec. 1995;136:466-71.
4. Turek MM. Cutane paraneoplastische syndromen bij hond en kat: overzicht van de literatuur. Vet Dermatol. 2003;14:279-96.
5. Remes-Troche JM, Garcia-de-Acevedo B, Zuniga-Varga J, Avila-Funes A, Orozco-Topete R. Necrolytic migratory erythema: a cutaneous clue to glucagonoma syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2004;18:591-5.
6. Angarano DW. Necrosis epidérmica metabólica. In: Griffin CE, Kwochka KW, Macdonald JM. Enfermedades dermatologicas del perro y el gato. Buenos Aires: Intermédica; 1994. p. 357-61.
7. Outerbridge CA, Marks SL, Rogers QR. Plasma amino acid concentrations in 36 dogs with histologically confirmed superficial necrolytic dermatitis. Vet Dermatol. 2002;13: 177-86.
8. Langers NB, Jergens EA, Miles GK. Canine Glucagonoma. Compendium voor permanente educatie voor de praktiserende dierenarts. 2003;25:56-63.
9. Gross TL, O’Brien TD, Davies AP, Long RE. Glucagon producion pancreatic endocrine tumor in two dogs with superficial necrolytic dermatitis. J Am Vet Med Assoc. 1990;197:1619-22.
10. Marinkovich PM, Botella R, Datloff J, Sangueza OP. Necrolytic migratory erythema without glucagonoma in patients with liver disease. J Am Acad Dermatol. 1995;32:604-9.
11. Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Skin signs of systemic cancers. In: Fitzpatrick TB, Johnson RA, Wolff K, Polano MK, Suurmond D. Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology: common and serious diseases. 3 ed. New York: Mc Graw Hill; 1997. p.504-31.
12. Larsson CE, Salzo PS, Nahas CR, Michalany NS, Jerico MS, Ledon ALBP, Scott DW. Síndrome hepatocutânea em cães (Eritema necrolítico migratório)- relato de quatro casos em São Paulo, Brasil. Hora Vet. 1995;14:61-6.
13. Brown K, Kristopaitis T, Yong S, Chejfec G, Pickleman J. Cystic Glucagonoma a rare variant of an uncommon neuroendocrine pancreas tumor. J Gastrointest Surg. 1998; 2:533-6.
14. Byrne KP. Metabolic epidermal necrosis-hepatocuta neous syndrome. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1999; 29: 1337-55.
15. Torres SM, Caywood DD, O’Brien TD, O’Leary TP, McKeever PJ. Resolutie van oppervlakkige necrolytische dermatitis na excisie van een glucagon afscheidend pancreas neoplasma bij een hond. J Am Anim Hosp Assoc. 1997;33:313-9.
Mailingadres:
Marconi Rodrigues de Farias
Veterinair ziekenhuis van de Pauselijke Katholieke Universiteit van Paraná.
Campus van São José dos Pinhais, BR 376- km 14,
Costeira, PO Box 129
83010-500 – São José dos Pinhais – PR
Tel:(41) : 3299-4361
E-mail: [email protected]
Ontvangen op 31.10.2005.
Goedgekeurd door de Adviesraad en aanvaard voor publicatie op 31.03.2008.