patiënten

Figuur 1.Figuur 1. Screening, randomisatie en behandeling.

Van de 625 gescreende patiënten ondergingen er 254 geen randomisatie: 236 van de 625 patiënten (37,8%) gingen niet door naar de randomisatie omdat niet aan de inclusie- of exclusiecriteria werd voldaan of omdat er geen mutatie in het gen voor FMS-achtig tyrosinekinase 3 (FLT3) werd gevonden, 10 patiënten (1,6%) kregen een ongewenst voorval en 8 (1,3%) trokken zich terug uit de studie. In totaal 25 van de 63 patiënten in de gilteritinibgroep en alle 19 patiënten in de salvage chemotherapiegroep die een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergingen, stopten vervolgens met de behandeling. De veiligheidspopulatie omvatte alle patiënten die ten minste één dosis van de proefbehandeling hadden gekregen. AML staat voor acute myeloïde leukemie; FLAG-IDA voor fludarabine, cytarabine, granulocyt-koloniestimulerende factor en idarubicine; en MEC voor mitoxantrone, etoposide en cytarabine.

Tabel 1.Tabel 1. Demografische en klinische kenmerken van de patiënten bij aanvang (Intention-to-Treat-populatie).

Van 20 oktober 2015 tot 20 februari 2018 deden in totaal 625 patiënten mee aan de screening. De event cutoff van 258 sterfgevallen, die aanleiding gaf tot de definitieve analyse, vond plaats op 17 september 2018; de database werd vergrendeld op 19 oktober 2018. In totaal ondergingen 371 in aanmerking komende patiënten een randomisatie; 247 werden toegewezen aan de gilteritinibgroep en 124 aan de chemotherapiegroep (figuur 1 en tabel 1). Over het geheel genomen had 60,6% van de patiënten recidief AML (mediane duur van eerste remissie, 6,0 maanden; range, 0,3 tot 60,0), en 39,4% had primaire refractaire ziekte. De meeste patiënten (83,8%) hadden eerder inductietherapie met anthracyclines gekregen, maar geen FLT3-remmers (87,6%); 21 patiënten (5,7%) hadden de FLT3-remmer midostaurin gekregen. De eerdere hematopoëtische celtransplantatie had geen invloed op de indeling van de patiënten in een hoog- of laag-intensief chemotherapieregime. Bijna alle patiënten (94,1%) die chemotherapie met hoge intensiteit kregen, kregen één behandelingscyclus. De mediane duur van de chemotherapie met lage intensiteit was 4 weken (cytarabine met lage dosering, 4 weken; azacitidine, 4 weken). Het mediane aantal behandelingscycli met gilteritinib was 5 (variërend van 1 tot 33).

Op het moment van deze analyse waren 110 patiënten nog in leven en zetten 38 patiënten hun behandeling met gilteritinib voort. Veel voorkomende redenen voor het staken van de behandeling met gilteritinib waren recidief, progressie of gebrek aan werkzaamheid (50,2%), overlijden (14,6%), en bijwerkingen (11,3%). Veel voorkomende redenen voor het staken van chemotherapie waren terugval, progressie of gebrek aan werkzaamheid (39,5%), terugtrekking door de patiënt (8,1%), besluit van de arts (8,9%), en overlijden (8,1%).

Werkzaamheid

Figuur 2.Figuur 2. Totale overleving bij patiënten met FLT3-gemuteerde recidiverende of refractaire AML die werden behandeld met gilteritinib of salvage chemotherapie (Intention-to-Treat-populatie).

Paneel A toont de Kaplan-Meier schatting van de totale overleving, en paneel B de hazard ratio voor overlijden in subgroepanalyses. Tweezijdige P-waarden werden bepaald met de log-rank test; de Kaplan-Meier-methode in combinatie met de Greenwood-formule werd gebruikt om de totale overleving en de bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) te bepalen. Vinkjes geven gecensureerde gegevens aan. De forest plot wordt weergegeven op een log2-schaal. Pijlen geven betrouwbaarheidsintervallen aan die buiten de schaal van de grafiek vallen. Ras werd gerapporteerd door de patiënten en werd door de onderzoekers gecategoriseerd op basis van de vermelde categorieën. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-status scores variëren van 0 tot 5, waarbij hogere scores wijzen op een slechtere functionele status en een score van 5 wijst op overlijden. Patiënten uit Israël of Turkije werden samen met die uit Europa opgenomen. FLT3-mutatie subtypes waren interne tandem duplicatie (ITD) en tyrosine kinase domein (TKD) en werden centraal beoordeeld; andere subtypes waren onbekend, ontbrekend, of negatief. HSCT staat voor hematopoëtische stamceltransplantatie, IRT voor interactieve reactietechnologie en NE niet geëvalueerd.

De mediane duur van follow-up voor algehele overleving was 17,8 maanden. De mediane algehele overleving was significant langer bij de patiënten in de gilteritinibgroep dan bij de patiënten in de chemotherapiegroep (9,3 maanden versus 5,6 maanden; tweezijdig P<0,001) (figuur 2A). De hazard ratio voor overlijden met gilteritinib in vergelijking met chemotherapie was 0,64 (95% betrouwbaarheidsinterval , 0,49 tot 0,83). De percentages patiënten die na 1 jaar nog in leven waren, bedroegen 37,1% in de gilteritinibgroep en 16,7% in de chemotherapiegroep. Een consistent patroon van langere overleving met gilteritinib dan met chemotherapie werd waargenomen in meerdere subgroepen, waaronder de hoog-intensieve en laag-intensieve chemotherapiecohorten (figuur 2B) en de hoge FLT3 ITD allelic ratio subgroep (mediane overall survival, 7,1 vs. 4,3 maanden; hazard ratio voor overlijden, 0,49; 95% CI, 0,34 tot 0,71). Onder patiënten met primair refractair AML was de mediane algehele overleving 10,4 maanden in de gilteritinibgroep en 6,9 maanden in de chemotherapiegroep (hazard ratio voor overlijden, 0,99; 95% CI, 0,63 tot 1,55) (tabel S3).

Hoewel een hoger percentage patiënten een transplantatie onderging in de gilteritinibgroep dan in de chemotherapiegroep (25,5% versus 15,3% ), bleef het totale overlevingsvoordeel voor gilteritinib ook behouden wanneer de overlevingsgegevens werden gecensureerd op het moment van transplantatie (hazard ratio voor overlijden, 0,58; 95% CI, 0,43 tot 0,76) (Fig. S1). Overlevingsresultaten bij patiënten die vooraf waren geselecteerd om chemotherapie met hoge intensiteit of chemotherapie met lage intensiteit te krijgen en bij patiënten die eerder een transplantatie hadden ondergaan, worden gepresenteerd in Tabel S4.

De mediane gebeurtenisvrije overleving was 2,8 maanden in de gilteritinibgroep en 0,7 maanden in de chemotherapiegroep (hazard ratio voor mislukken van de behandeling of overlijden, 0,79; 95% CI, 0,58 tot 1,09) en verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen (Fig. S2). Omdat het percentage patiënten met een samengestelde complete remissie in de subgroep met chemotherapie met lage intensiteit 4% was (2 van 49 patiënten), was de gebeurtenisvrije overleving in de chemotherapiegroep grotendeels afgeleid van de subgroep met chemotherapie met hoge intensiteit. Omdat recidiefgebeurtenissen werden gedefinieerd op basis van centrale beoordeling van beenmergbiopsiemonsters, werden van bijna alle patiënten die reageerden op zeer intensieve chemotherapie en aan de langetermijnfollow-up deelnamen, de gegevens gecensureerd voor de gebeurtenisvrije overleving 1 tot 2 maanden na de randomisatie, wat de bruikbaarheid van de protocol-gedefinieerde analyse van de gebeurtenisvrije overleving beperkte. Wij voerden een vooraf gespecificeerde sensitiviteitsanalyse van gebeurtenisvrije overleving uit die door de onderzoeker gerapporteerde gebeurtenissen tijdens de langdurige follow-upperiode omvatte (inclusief de start van nieuwe antileukemische therapie), die een gebeurtenisvrije overleving van 2,3 maanden in de gilteritinibgroep en 0,7 maanden in de chemotherapiegroep liet zien (hazard ratio, 0,50; 95% CI, 0,39 tot 0,64) (Fig. S3).

Tabel 2.Tabel 2. Antileukemische reacties (Intention-to-Treat-populatie).

Het percentage patiënten dat een complete remissie had met volledig of gedeeltelijk hematologisch herstel was 34,0% in de gilteritinibgroep en 15,3% in de chemotherapiegroep (risicoverschil, 18,6 procentpunten; 95% CI, 9,8 tot 27,4); de percentages patiënten met complete remissie waren respectievelijk 21,1% en 10,5% (risicoverschil, 10,6 procentpunten; 95% CI, 2,8 tot 18,4) (tabel 2). De mediane duur van complete remissie met volledig of gedeeltelijk hematologisch herstel was 11,0 maanden in de gilteritinibgroep, maar kon niet worden geëvalueerd in de chemotherapiegroep vanwege censurering. De percentages patiënten die een remissie kregen na een verhoging van de dosis gilteritinib (78 patiënten) of een verlaging van de dosis (58 patiënten) zijn vermeld in tabel S5. Wanneer we remissies die optraden na transplantatie tijdens de proef buiten beschouwing lieten, was het percentage patiënten dat een complete remissie had met volledig of gedeeltelijk hematologisch herstel 26,3% in de gilteritinibgroep en 15,3% in de chemotherapiegroep (risicoverschil, 10,9 procentpunten; 95% CI, 2,4 tot 19,5). Onder patiënten met primair refractair AML was het percentage patiënten dat een complete remissie had met volledig of gedeeltelijk hematologisch herstel 32% (31 van 98 patiënten) in de gilteritinibgroep en 21% (10 van 48 patiënten) in de chemotherapiegroep (tabel S3). De percentages patiënten met een remissie volgens de intensiteit van de chemotherapie en het al dan niet ontvangen van eerdere transplantatie worden gepresenteerd in Tabel S4.

Van de patiënten met FLT3 ITD-mutaties die willekeurig waren toegewezen aan de gilteritinibgroep, had 20,5% een complete remissie; onder degenen die willekeurig waren toegewezen aan chemotherapie, had 9,7% een complete remissie (Tabel S6). Hoewel de percentages patiënten met complete remissie bij patiënten met FLT3 TKD-mutaties vergelijkbaar waren tussen de behandelingsgroepen, resulteerde gilteritinibtherapie in vergelijkbare percentages complete remissie bij patiënten met alleen FLT3 TKD-mutaties (19,0%) en bij patiënten met alleen FLT3 ITD-mutaties (20,5%) (tabel S6). Bij patiënten die werden behandeld met gilteritinib was de mediane overall survival vergelijkbaar bij patiënten met FLT3 ITD-mutaties alleen (9,3 maanden) en bij patiënten met FLT3 TKD-mutaties alleen (8,0 maanden). De meest voorkomende gemuteerde genen waren NPM1 (46,6%) en DNMT3A (31,0%). Er werd een langere overleving waargenomen met gilteritinib dan met chemotherapie in alle cohorten van patiënten met co-mutaties, met name in het cohort van patiënten met een dubbele mutatie (DNMT3A en NPM1). Baseline niveaus van AXL-expressie hadden geen invloed op de overleving met gilteritinib. (Details worden verstrekt in Fig. S4 en S5.)

Over het geheel genomen waren 197 van 247 patiënten (79,8%) die willekeurig waren toegewezen aan de gilteritinibgroep transfusie-afhankelijk bij randomisatie. In totaal werden 68 van deze 197 patiënten (34,5%) transfusie-onafhankelijk.

Veiligheid

De mediane duur van de blootstelling aan gilteritinib en chemotherapie was respectievelijk 18 weken (interkwartielafstand, 9 tot 34) en 4 weken (interkwartielafstand, 4 tot 4); de blootstelling aan de behandeling was respectievelijk 121,7 patiëntjaren en 11,9 patiëntjaren. De incidentie van alle voor blootstelling gecorrigeerde bijwerkingen, met inbegrip van die welke door de onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werden beschouwd, was hoger in de chemotherapiegroep dan in de gilteritinibgroep. Vergelijkbare resultaten werden waargenomen met betrekking tot bijwerkingen die zich tijdens de eerste 30 dagen van de behandeling voordeden, met uitzondering van verhogingen van de aminotransferasespiegels in de lever. (Details worden verstrekt in de tabellen S7 en S8.)

Tabel 3.Tabel 3. Incidentie van ongewenste voorvallen tijdens de behandeling die optraden bij ten minste 20% van de patiënten in beide behandelingsgroepen (Safety Analysis Population).

De meest voorkomende ongewenste voorvallen van graad 3 of hoger in de gilteritinibgroep waren febriele neutropenie (45,9%), anemie (40,7%) en trombocytopenie (22,8%) (Tabel 3 en Tabel S9); dit waren ook de meest voorkomende ongewenste voorvallen van graad 3 of hoger die volgens de onderzoekers verband hielden met de gilteritinibtherapie (Tabel S10). De incidentie van voor blootstelling gecorrigeerde ongewenste voorvallen van graad 3 of hoger was 19,34 voorvallen per patiënt-jaar in de gilteritinibgroep en 42,44 voorvallen per patiënt-jaar in de chemotherapiegroep. Voor blootstelling gecorrigeerde ernstige ongewenste voorvallen van graad 3 of hoger die zich tijdens de eerste 30 dagen van de behandeling voordeden, worden gepresenteerd in tabel S8.

De incidentie van voor blootstelling gecorrigeerde ernstige ongewenste voorvallen, inclusief die welke door de onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werden beschouwd, was 7,11 voorvallen per patiënt-jaar in de gilteritinibgroep en 9,24 voorvallen per patiënt-jaar in de chemotherapiegroep. De meest voorkomende ernstige bijwerkingen die geacht werden verband te houden met de behandeling met gilteritinib waren febriele neutropenie (23 patiënten ), verhoging van de alanine aminotransferasespiegel (11 patiënten ), en verhoging van de aspartaat aminotransferasespiegel (10 patiënten ). Geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die leidden tot het staken van gilteritinib traden op bij 27 patiënten (11,0%); de meest voorkomende voorvallen waren een verhoogde aspartaataminotransferasespiegel (4 patiënten ), een verhoogde alanineaminotransferasespiegel (3 ), en longontsteking (3 ) (tabel S11). Verlengde gecorrigeerde QT-intervallen berekend met de formule van Fridericia (QTcF-intervallen) die geacht werden mogelijk verband te houden met de behandeling met gilteritinib traden op bij 12 patiënten (4,9%), maar slechts 1 patiënt (0,4%) had een maximale toename van het gemiddelde QTcF-interval van meer dan 500 msec na de basislijn. Dosisreducties traden op bij 6 patiënten bij wie de gemiddelde verandering ten opzichte van het QTcF-interval op baseline meer dan 60 msec bedroeg.

Er waren 251 sterfgevallen in de veiligheidspopulatie van 355 patiënten, waaronder 170 sterfgevallen onder 246 patiënten (69,1%) in de gilteritinibgroep en 81 sterfgevallen onder 109 patiënten (74,3%) in de chemotherapiegroep. In de intention-to-treat populatie bedroeg de mortaliteit na 30 dagen en na 60 dagen respectievelijk 2,0% en 7,7% in de gilteritinibgroep en respectievelijk 10,2% en 19,0% in de chemotherapiegroep. Veel voorkomende fatale bijwerkingen in beide groepen waren ziekteprogressie (30 patiënten in de gilteritinibgroep en 5 patiënten in de chemotherapiegroep) en infectie (28 patiënten en 7 patiënten , respectievelijk). De meest voorkomende fatale bijwerkingen die door de onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werden beschouwd in de gilteritinibgroep waren longontsteking (3 patiënten ), perforatie van de dikke darm (2 ) en septische shock (2 ); die in de chemotherapiegroep waren sepsis (2 patiënten ) en ademhalingsfalen (2 ) (tabel S12).