De longen en het hart zijn onherroepelijk verbonden in hun zuurstof- en CO2-transportfuncties. Functiestoornissen van de longen hebben vaak invloed op de hartfunctie, en functiestoornissen van het hart hebben vaak invloed op de longfunctie. Bij patiënten met chronisch congestief hartfalen (CHF) is inspanningsdyspneu een veel voorkomend symptoom, en de ventilatie-inspanning is verhoogd bij een gegeven inspanningsbelasting ondanks normale arteriële bloedgassen. In dit nummer van Circulation wordt gerapporteerd dat de verhoogde inspanningsventilatie bij CHF prognostische informatie bevat die verder gaat dan de maximale zuurstofopname (V̇o2max), de linker ventrikel ejectiefractie of de NYHA functionele classificatie.1 Hun gegevens geven aan dat de steilheid waarmee de ventilatie toeneemt ten opzichte van de CO2 productie tijdens incrementele inspanning, alleen of in combinatie met V̇o2max, de linker ventrikel ejectiefractie en de NYHA classificatie, een gevoelig instrument kan zijn voor het voorspellen van de gebeurtenisvrije overleving van patiënten met CHF. Een dergelijk instrument kan belangrijk zijn voor het evalueren van de noodzaak van harttransplantatie of voor het volgen van de werkzaamheid van therapeutische maatregelen; het kan worden geëvalueerd bij submaximale werkbelastingen en is gemakkelijker te meten dan V̇o2max.

De hoge ventilatie (V̇e) ten opzichte van CO2-productie (V̇co2) bij CHF is geen nieuwe observatie,23456 maar het potentiële nut ervan als prognostisch instrument om de ernst van CHF te evalueren is relatief nieuw. Maar misschien nog belangrijker is wat de studies van Kleber et al,1 die dit instrument gebruiken, ons vertellen over verminderde gasuitwisseling bij CHF en de relatie daarvan met verminderde gasuitwisseling bij longaandoeningen.

Omdat het hoge niveau van ventilatoire aandrijving bij hartfalen de overleving kan voorspellen, moet het belangrijke informatie bevatten over hoe linkerventrikel disfunctie de long of de ventilatoire controle beïnvloedt. Het eerste wat we dan moeten onderzoeken is welke basisinformatie er zit in de helling van de relatie tussen ventilatie (V̇e) en CO2 produktie (V̇co2). De gemodificeerde alveolaire vergelijking7 beschrijft beknopt de determinanten van de steilheid waarmee V̇e stijgt ten opzichte van V̇co2:

De relatie tussen V̇e en V̇co2 door vergelijking 1 is lineair over een groot bereik, en de helling wordt bepaald door slechts 2 factoren: (1) het gedrag van de arteriële CO2 spanning tijdens inspanning en (2) de Vd/Vt verhouding. Als Paco2 naar beneden wordt gedreven door een hoge ventilatoire aandrijving van perifere chemoreceptoren of door ergoreceptoren in skeletspieren, zal de helling van de V̇e/V̇co2 relatie toenemen, of als Vd/Vt hoog is, zal de V̇e/V̇co2 helling toenemen. Verhoogde chemoreceptor gain wordt vaak gezien bij ernstige CHF,8 bijvoorbeeld bij patiënten met Cheyne-Stokes ademhaling, maar verhoogde chemoreceptor gain alleen zal de Paco2 niet naar beneden drijven tenzij het set point waarover de Paco2 wordt geregeld is gedaald of tenzij de hypoxische drive of ergoreceptor drive hoog is. De meeste studies suggereren dat bloedgassen normaal zijn bij patiënten met CHF4 en dat Paco2 gelijk blijft of licht daalt van rust tot piek inspanning, niet anders dan bij normale controles. Er zijn 2 mogelijke oorzaken voor een hoge Vd/Vt ratio: (1) een laag ademvolume (Vt) ten opzichte van een normale anatomische dode ruimte of (2) een abnormaal hoge fysiologische dode ruimte. Patiënten met hartinsufficiëntie hebben vaak een verlaagd ademvolume bij zware inspanning, waardoor de Vd/Vt-ratio zou toenemen; geschat wordt echter dat slechts ≈33% van de toegenomen dode ruimte ventilatie bij hartinsufficiëntie kan worden verklaard door een lage Vt.25

De huidige informatie suggereert dat de belangrijkste bron voor een abnormaal steile V̇e/V̇co2-helling bij CHF een verhoogde nonuniformiteit van de ventilatie-perfusie verhoudingen (V̇/Q̇) is, die inefficiënte gasuitwisseling veroorzaakt. Een woord van voorzichtigheid is echter nog steeds geboden. De bovenstaande conclusie is gebaseerd op indirect bewijs. Er zijn geen directe vergelijkingen gemaakt van Paco2 en dode ruimte ventilatie bij CHF patiënten met en zonder een hoge V̇e/V̇co2 helling tijdens inspanning. Dergelijke vergelijkingen zijn nodig.

Wat zou de bron kunnen zijn van een verhoogde nonuniformiteit van pulmonale V̇/Q̇ ratio’s bij CHF en waarom zou dit prognostische informatie verschaffen die niet wordt geleverd door V̇o2max? Longvolumes en ventilatoire functie in de CHF patiënten onderzocht door Kleber et al1 waren relatief normaal, en arteriële bloedzuurstofverzadiging bij piek inspanning was normaal, zoals meestal het geval is in CHF in de afwezigheid van co-existente longziekte. Dit patroon van een hoge Vd/Vt ratio met normale arteriële bloedgassen suggereert dat nonuniformiteit van V̇/Q̇ ratio’s in de long eerder veroorzaakt wordt door verhoogde nonuniformiteit van perfusie dan van ventilatie. Wanneer de ventilatiecapaciteit normaal blijft, kan inefficiënte gasuitwisseling als gevolg van abnormale perfusieverdeling tijdens inspanning meestal goed worden gecompenseerd door de ventilatie voldoende te verhogen om een normale Paco2 en normale arteriële bloed O2-verzadiging te handhaven. Dit is niet het geval bij ernstige chronische obstructieve longziekten, waarbij niet alleen de ventilatie en perfusie slecht op elkaar zijn afgestemd, maar ook compenserende verhogingen van de ventilatie worden beperkt door de hoge weerstand tegen luchtstroming; tijdens de inspanning stijgt de Paco2 en daalt de arteriële bloed O2 saturatie. Bij de CHF patiënten bestudeerd door Kleber et al1 met hoge V̇e/V̇co2 hellingen, waren de gemiddelde totale longcapaciteit (TLC), vitale capaciteit (VC), en long diffusie capaciteit (Dlco) significant lager dan bij patiënten met een normale V̇e/V̇co2 helling, maar de arteriële O2 saturatie bleef normaal bij piek inspanning. Dlco is meestal verlaagd in ernstige CHF9101112 en correleert significant met V̇o2max. Een bescheiden afname van Dlco kan een indicatie zijn voor een ernstiger afname van de ware membraandiffusiecapaciteit (Dmco), omdat het lage Dmco bij CHF gecompenseerd kan worden door een hoog pulmonaal capillair bloedvolume (Vc). Bij patiënten met ernstige hartinsufficiëntie (NYHA klasse III), onderzocht door Puri et al,9 was Dmco 35% van controle, terwijl Dlco slechts gereduceerd was tot 55% van controle als gevolg van een hoog Vc (144% van controle). Het lage Dmco impliceert dat het zuurstofverspreidend vermogen (Dlo2) dienovereenkomstig is verminderd, hetgeen op zijn beurt de snelheid van oxygenatie van het bloed dat de longen perfundeert zal verminderen, en als de cardiale output hoog genoeg is, ertoe zal leiden dat de zuurstofverzadiging van het bloed dat de longen verlaat tijdens de inspanning zal dalen. Sommige van deze veranderingen in diffusiecapaciteit en dode ruimte ventilatie zijn omkeerbaar met ACE-remmers en diuretica, wat wijst op subklinisch interstitieel longoedeem.513 Het aanhouden van een lage Dlco na harttransplantatie14 impliceert echter extra structurele veranderingen in de microvasculatuur, hetgeen wordt bevestigd door morfologisch onderzoek. Musculaire arteriën en arteriolen vertonen mediale hypertrofie en intimale en adventitiële fibrose met vernauwende vasculaire lumens.15 Matrixproteïnen zijn verhoogd in de alveolaire wanden, en capillaire keldermembranen zijn verdikt1617 ; deze veranderingen beginnen waarschijnlijk zeer vroeg als reactie op een chronische verhoging van de pulmonale capillaire bloeddruk door welke oorzaak dan ook.18

In het licht van een abnormaal hoge Vd/Vt ratio en een significante verlaging van Dlo2 bij patiënten met ernstige CHF, waarom wordt het maximale zuurstoftransport niet gedeeltelijk beperkt door een verminderde gasuitwisseling die gepaard gaat met een stijging van Paco2 en daling van de arteriële O2 saturatie tijdens inspanning, zoals gewoonlijk optreedt bij longziekten met vergelijkbare afwijkingen? Er zijn 2 redenen: (1) De maximale ventilatiecapaciteit blijft bij CHF goed behouden en kan de hoge Vd/Vt compenseren, waardoor de Paco2 bij piekinspanning tot een normaal niveau daalt en de alveolaire zuurstofspanning normaal of hoog blijft. (2) De maximale cardiale output (Q̇max) is bij CHF sterker verlaagd dan de Dlo2; vandaar dat de verhouding Dlo2/Q̇ tijdens inspanning nooit laag genoeg wordt om een daling van de O2-verzadiging van het bloed dat de long verlaat te veroorzaken.7

Het is de lage maximale cardiale output en de verminderde perifere O2-extractie die het zuurstoftransport bij CHF primair belemmeren,419 niet de pulmonale gasuitwisseling; arteriële bloedgassen blijven normaal. Echter, de verminderde efficiëntie van gasuitwisseling bij CHF, die tot uiting komt in de steile relatie tussen V̇e en V̇co2, is waarschijnlijk een belangrijke bron van de inspanningsdyspneu bij normale arteriële bloedgassen.

Dus heeft linkerventrikelhartfalen belangrijke effecten op de longfunctie, net zoals longziekte belangrijke effecten heeft op de cardiovasculaire functie. De toepassing van een meting die de efficiëntie van de gasuitwisseling tijdens inspanning kwantificeert als een index voor de ernst van CHF en de levensverwachting bij CHF, benadrukt de belangrijke functionele koppeling tussen het hart en de longen. De gebruikte meting is eenvoudig en kan zelfs bij lage inspanningsniveaus worden toegepast. Benadrukt moet echter worden dat de meting, d.w.z. de helling van de relatie tussen V̇e en V̇co2 tijdens inspanning, niet-specifiek is en vaak abnormaal steil is bij primaire longaandoeningen evenals bij CHF, hoewel meestal geassocieerd met abnormale arteriële bloedgassen bij longaandoeningen. Daarom moet de door Kleber et al1 gebruikte meting in de juiste context worden geïnterpreteerd. Om dit te benadrukken, wordt een vergelijking van de primaire determinanten van verminderde gasuitwisseling in CHF, chronisch obstructieve longziekte, en interstitiële longziekte met alveolaire capillaire blokkade20 getoond in de tabel.

In de tabel geven de pijlen, die naar boven of naar beneden wijzen, de verandering in richting aan van de belangrijkste determinanten bij elke stap in zuurstoftransport voor elke aandoening. De tabel is overgesimplificeerd, maar is conceptueel nuttig. Bij CHF wordt het zuurstoftransport in de eerste plaats belemmerd door een verlaagde maximale cardiale output (Q̇max), aangegeven door een vetgedrukte pijl die naar beneden wijst. Bij patiënten met chronisch obstructieve longziekte wordt de primaire beperking van het zuurstoftransport opgelegd door een verminderde maximale ventilatie (V̇emax) met inefficiënte gasuitwisseling, en bij patiënten met interstitiële longziekte met alveolaire capillaire blokkade wordt de primaire beperking opgelegd door een verminderde Dlo2. Bij al deze aandoeningen verhoogt een ongelijke V̇/Q̇ verhouding de Vd/Vt verhouding en vermindert de efficiëntie van de CO2 uitscheiding uit de long; als de ventilatie tijdens toenemende inspanning voldoende kan worden verhoogd om te voorkomen dat de Paco2 stijgt, zal de V̇e/V̇co2 helling steiler zijn dan normaal, zowel bij longaandoeningen als bij CHF, zoals aangegeven door de term tussen haakjes in Vergelijking 1. Bij ernstige chronisch obstructieve longziekte zal de Paco2 stijgen als de inspanning toeneemt, en de V̇e/V̇co2 helling kan laag worden ook al is Vd/Vt hoog.19 Coxistente longziekte kan het verwachte patroon van gasuitwisseling bij CHF aanzienlijk veranderen. Daarom moet ervoor gewaarschuwd worden dat als een patiënt met CHF een significante coëxistente longziekte heeft, de toepassing van de V̇e/V̇co2 helling om overleving te voorspellen, zoals voorgesteld door Kleber et al,1 ongeldig wordt.

Samengevat suggereren de beschikbare gegevens dat chronische CHF zowel structurele veranderingen als interstitiaal longoedeem in de longen induceert, die de efficiëntie van gasuitwisseling nadelig beïnvloeden; de omvang van deze veranderingen weerspiegelt de ernst van de CHF en waarschijnlijk de duur ervan. Fysiologisch komen deze structurele veranderingen tot uiting in een verhoogde verhouding tussen dode ruimte en ademvolume (Vd/Vt), die een abnormaal hoge ventilatie tijdens inspanning veroorzaakt. Zij komen gewoonlijk ook tot uiting in een vermindering van de diffusiecapaciteit van de long (Dlco), die varieert naar gelang van de ernst van de hartinsufficiëntie. Hoewel de grootte van deze fysiologische veranderingen in de longfunctie de ernst van CHF kunnen weerspiegelen en een belangrijke voorspeller van overleving kunnen zijn, is inefficiëntie van de gaswisseling niet de primaire oorzaak van verminderde inspanningscapaciteit. Verminderd maximaal zuurstoftransport bij CHF wordt veroorzaakt door een lage maximale cardiale output en mogelijk verminderde perifere zuurstofextractie; arteriële Paco2 en arteriële O2 saturatie bij piek inspanning blijven normaal. Ook al blijven de arteriële bloedgassen normaal, toch kan inefficiënte gasuitwisseling een belangrijke bron zijn van inspanningshyperpneu en -dysspneu. Het patroon van abnormale gasuitwisseling tijdens inspanning bij hartinsufficiëntie verschilt duidelijk van dat bij primaire longaandoeningen; interpretatieproblemen ontstaan wanneer hartinsufficiëntie en primaire longaandoeningen naast elkaar bestaan.

De meningen die in dit redactioneel zijn verwoord, zijn niet noodzakelijk die van de redacteuren of van de American Heart Association.

Footnotes