Het macrolactam natuurlijk product, FK506 (Tacrolimus), werkt als een krachtig en klinisch bruikbaar immuunsuppressivum door verstoring van signaaltransacties die worden bemiddeld door het calciumafhankelijke serine/threonine eiwitfosfatase, calcineurine (CaN), in T-lymfocyten. Het werkingsmechanisme omvat de vorming van een moleculair complex met het intracellulaire FK506-bindende proteïne-12 (FKBP12), waardoor het de mogelijkheid krijgt tot interactie met CaN en de toegang tot en de defosforylering van verschillende substraten van CaN wordt belemmerd. Van de CaN-substraten waarvan de activiteit door FK506 wordt gewijzigd, is aangetoond dat de nucleaire factoren van geactiveerde T-cellen (NFAT), een familie van transcriptiefactoren die de lymfokine-genexpressie regelen, een prominente rol spelen in FK506-geïnduceerde immunosuppressie. De laatste jaren zijn bijkomende leden van de FKBP en NFAT families van proteïnen geïdentificeerd, wat meer inzicht verschaft in de complexiteit van de biologische effecten van FK506. Bovendien is duidelijk geworden dat FK506, voornamelijk als gevolg van remming van CaN, meerdere biochemische processen verandert in een verscheidenheid van cellen naast lymfocyten. Dit zou een verklaring kunnen zijn voor de nadelige bijwerkingen van het geneesmiddel, waaronder neurotoxiciteit en nefrotoxiciteit. Uitgebreide medisch-chemische inspanningen zijn gewijd aan het genereren van analogen van FK506 in de hoop verbindingen te vinden met een verbeterde therapeutische index, die een breder therapeutisch nut zouden kunnen hebben dan het oorspronkelijke geneesmiddel. Deze inspanningen leverden verschillende verbindingen op met unieke biochemische eigenschappen, die bewijs leveren voor een dissociatie tussen immunosuppressieve en toxische eigenschappen, wat de weg kan vrijmaken voor het ontwerpen van veiligere immunosuppressiva die verband houden met FK506.