Breakthrough pain (BTP) wordt door veel patiënten ervaren die met opioïden worden behandeld tijdens de behandeling van chronische persisterende pijn. Zoals in het vorige artikel is beschreven, worden 4 typen BTP onderscheiden: end-of-dose (EOD) failure; incident, predictable (IP); incident, unpredictable (IUP); en idiopathic/spontaneous (IS). Dit overzicht zal de farmacologische interventies schetsen die beschikbaar zijn voor de behandeling van de verschillende soorten BTP.

Opioïden worden vaak voorgeschreven voor de behandeling van chronische pijn van zowel kanker als niet-kanker oorsprong. Langwerkende opioïden, die worden voorgeschreven voor de bestrijding van de persisterende, baseline component van chronische pijn, worden gekenmerkt door een langzame aanvang van de werking en een farmacokinetisch profiel met minimale pieken en dalen die resulteren in stabiele bloedspiegels gedurende de doseringsperiode.1 Deze klasse van opioïden omvat transdermale fentanyl; methadon; morfine met gecontroleerde afgifte (CR), verlengde afgifte (sustained-release) en verlengde afgifte (ER); oxycodon CR; tramadol ER; en oxymorphone ER.

Kortwerkende opioïden, waaronder codeïne, hydrocodon, hydromorfon, morfine, oxycodon, tramadol en oxymorfon, worden over het algemeen aanbevolen voor de behandeling van acute pijn, omdat hun werking sneller intreedt dan die van de langwerkende opioïden. Deze klasse van opioïden heeft een beperkt nut voor de behandeling van BTP omdat de aanvang van de werkzaamheid meer dan 30 minuten kan bedragen, terwijl de mediane tijd tot de maximale intensiteit van BTP ongeveer 10 minuten bedraagt.2 Daarom zijn voor de behandeling van BTP sneller werkende middelen nodig.

Kortwerkende, direct werkende opioïden zijn beschikbaar voor de behandeling van BTP. Het farmacokinetische profiel van deze geneesmiddelen, die formuleringen van fentanyl zijn die zijn ontworpen voor snelle orale absorptie, komt het meest overeen met het temporele patroon van BTP-episoden.

Voordat een beslissing wordt genomen over een strategie voor de bestrijding van BTP, is het belangrijk om te overwegen of de opioïdentherapie die wordt gebruikt om de persistente component van chronische pijn te beheersen, adequaat is. In het algemeen zijn frequente episoden van BTP waarschijnlijk een indicatie van inadequaat behandelde persisterende pijn. Wanneer een patiënt meer dan 4 BTP-episoden per dag ervaart, is een herbeoordeling van de oorzaak van de pijn en/of de aanpak van chronische pijn gerechtvaardigd.3 Voor een effectieve behandeling van BTP is een strategie nodig die is afgestemd op de individuele patiënt en rekening houdt met de oorzaak en het type van de BTP-episoden. Hoewel kortwerkende, direct werkende opioïden de primaire therapie vormen, zijn aanvullende niet-farmacologische interventies vaak ook nuttig. Deze omvatten fysiotherapie, gedragsaanpassing en psychologische benaderingen zoals cognitieve gedragstherapie.4,5

Een andere overweging waarvan is aangetoond dat zij van invloed is op de acceptatie van een bepaalde medicatie door de patiënt, is de toedieningsweg. In een onderzoek bij 100 patiënten met chronische kankergerelateerde pijn werd de deelnemers gevraagd een vragenlijst in te vullen over de aanvaardbaarheid van 9 toedieningsroutes (oraal, rectaal, nasaal, sublinguaal, transmucosaal, inhalatie, en subcutane, intramusculaire en intraveneuze injectie) voor de bestrijding van milde tot matige en ernstige BTP. De reden voor onaanvaardbaarheid en de ervaring van elke patiënt met elke route werden ook verzameld. De resultaten suggereren dat de orale route het meest acceptabel is, terwijl de relatief lange tijd tot het begin van de effectiviteit van orale medicatie de belangrijkste reden voor onaanvaardbaarheid was. De rectale route was het minst aanvaardbaar. Wanneer injecties worden vergeleken, wordt de subcutane route geprefereerd boven intramusculaire of intraveneuze. In het algemeen wordt de aanvaardbaarheid lager beoordeeld wanneer de patiënt minder ervaring heeft met een bepaalde route, wat vaak het geval is met de nieuwere toedieningsroutes, zoals nasaal, transmucosaal, of geïnhaleerd.6

Behandelingsopties voor BTP

Wanneer een patiënt consequent melding maakt van het optreden van BTP-episoden voornamelijk aan het einde van de opioïdendoseringsperiode, moet EOD-falen worden vermoed. Bij dit subtype van BTP zijn de circulerende niveaus van het opioïd dat is voorgeschreven voor de basiscomponent van chronische pijn niet langer voldoende voor adequate analgesie. Het volgende pijnbehandelingsalgoritme kan verlichting geven zonder de noodzaak van aanvullende BTP-specifieke medicatie: (1) verhoog de dosis van het langwerkende opioïd dat momenteel wordt gebruikt; (2) als zich bij deze hogere dosis onaanvaardbare bijwerkingen voordoen, gebruik dan een lagere dosis (splits de hogere dosis) en dien frequenter toe; (3) als EOD BTP optreedt tegen het einde van een specifieke doseringsperiode (bv. de ochtenddosis), kan asymmetrische dosering nuttig zijn—in dit voorbeeld zou ’s morgens een hogere dosis worden toegediend dan ’s avonds; (4) roteer de patiënt naar een ander langwerkend opioïd en houd de incidentie van BTP in het oog.3

IP BTP wordt gekenmerkt door episoden die gepaard gaan met bepaalde activiteiten, zoals lichamelijke inspanning of stressvolle omstandigheden. Patiënten kunnen het begin van dit subtype BTP vaak voorspellen en, als het begin van de pijn traag genoeg is (~30 minuten), is preventie van een episode mogelijk door toediening van een kortwerkend opioïd vóór een aanval.3

Patiënten die IUP BTP of IS BTP ervaren, kunnen het begin van een episode niet voorspellen en kunnen daarom niet worden voorbehandeld. De behandeling van deze subtypes van BTP kan problematisch zijn en vereist een middel met een zeer snelle aanvangswerking—zelfs de kortwerkende opioïden zijn hier ongeschikt, aangezien hun aanvangswerking na 15 tot 20 minuten optreedt, na 30 tot 45 minuten een piek vertoont,7 en 3 tot 6 uur aanhoudt, terwijl BTP gewoonlijk 30 tot 60 minuten duurt.8 Het tijdsverloop van de werking van direct werkende opioïden komt het best overeen met dat van BTP-episoden, waardoor deze middelen bij uitstek geschikt zijn voor de bestrijding van BTP van het IUP- en IS-type.2,9,10 De door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde rapid-onset opioïden hebben de volgende voordelen: er wordt fentanyl gebruikt, dat zeer lipofiel is en snel het buccale membraan en de bloed-hersenbarrière passeert; hun korte halfwaardetijd weerspiegelt het tijdsverloop van BTP; en ze worden oraal toegediend.

Tabel

De 2 kortwerkende, snel intredende opioïden die momenteel door de FDA zijn goedgekeurd voor de behandeling van BTP zijn oraal transmucosaal fentanylcitraat (OTFC) en fentanyl buccaal tablet (FBT). Beide geneesmiddelen werden oorspronkelijk bestudeerd voor de bestrijding van BTP bij patiënten die reeds opioïden gebruikten voor de behandeling van kankergerelateerde pijn. Verdere studies en klinische ervaring bij met opioïden behandelde patiënten met chronische aanhoudende pijn van niet-kankeroorzaken hebben ook hun nut voor de behandeling van BTP bij deze patiëntenpopulatie bevestigd. De algemene eigenschappen van deze geneesmiddelen worden vergeleken in de .11-15

OTFC is een formulering van fentanylcitraat ingebed in een gezoete zuigtablet op een stokje dat oplost in de mond, waarbij een deel van de dosis wordt afgegeven via de sublinguale en buccale mucosa. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, dosis-titratiestudie van OTFC werd uitgevoerd bij 62 volwassen patiënten die werden behandeld met transdermale fentanyl voor aanhoudende pijn in verband met diverse vormen van kanker, meestal long- en prostaatkanker. Voor 76% van de patiënten werd een veilige en effectieve dosis OTFC gevonden, en er werd geen significant verband vastgesteld tussen het opioïdregime dat werd gebruikt voor verlichting van de basispijn en de dosis OTFC die effectief was voor controle van BTP.16

In een tweede gerandomiseerde, dubbelblinde, placebocontrolled trial van 92 patiënten met kankergerelateerde pijn die ten minste 1 episode van BTP per dag leed, was OTFC significant superieur aan placebo zoals gemeten door veranderingen in pijnintensiteitsscores en algehele pijnverlichting. Ook was het gebruik van reddingsmedicatie significant minder (15% vs 34%; P <.0001) in de OTFC-groep vergeleken met placebo.7 In vergelijking met morfinesulfaat immediate-release in een gerandomiseerd, dubbelblind, cross-over onderzoek met 134 kankerpatiënten, was OTFC superieur voor de behandeling van BTP door verschillen in pijnintensiteit, pijnverlichting, en globale prestaties van medicatiescores.10

Een recente analyse van gegevens uit 3 trials met OTFC voor BTP bij kankerpatiënten (N = 188) suggereert dat de dosering van OTFC moet worden geïndividualiseerd op basis van de respons van elke patiënt op BTP, en dat deze titratiestrategie los moet staan van die voor de medicatie die wordt voorgeschreven voor de behandeling van de persisterende component van hun pijn.17 Er zijn doseringsrichtlijnen ontwikkeld voor OTFC op basis van klinische ervaring voor zowel kanker- als niet-kankergerelateerde pijn.18

FBT is ontworpen om de absorptie van fentanyl door het buccale slijmvlies te verbeteren met behulp van een bruisreactie die de snelheid van tabletoplossing en membraanpermeatie verhoogt. In vergelijking met OTFC wordt een groter deel van fentanyl transmucosaal geabsorbeerd in FBT (48% vs 22%), en de tijd tot de maximale plasmaconcentratie is ongeveer de helft van die van OTFC.

In een gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij 123 met opioïden behandelde kankerpatiënten waren de verschillen in pijnintensiteit, de pijnverlichting en de globale werking van de medicatie significant groter voor FBT dan placebo op alle tijdstippen.2

Een interim-analyse van 3 maanden werd uitgevoerd van een 1-jarig, open-label veiligheidsonderzoek van FBT bij patiënten met kanker-gerelateerde BTP. In deze studie kregen 158 patiënten die met morfine werden behandeld voor de bestrijding van persisterende pijn ten minste 1 dosis FBT; de gemiddelde blootstelling aan FBT was 70,7 dagen. De meest voorkomende bijwerkingen (AEs) waren typisch voor opioïden&#8212;misselijkheid, braken, duizeligheid, vermoeidheid en hoofdpijn&#8212;terwijl de meest voorkomende ernstige AEs van longontsteking en dehydratie te verwachten waren in een populatie van kankerpatiënten.

Discontinuering vanwege AEs was 20%, met als meest voorkomende redenen gerapporteerd als ongecontroleerde persisterende pijn, metastatische longkanker, en misselijkheid. Orale mucosale bijwerkingen, waaronder ulceratie, erytheem en pijn, leidden tot stopzetting door 2 patiënten, en sedatie werd door 1 patiënt gemeld als reden voor stopzetting. Er waren geen meldingen van ademhalingsdepressie of tabletaspiratie.19

De werkzaamheid van FBT voor de controle van BTP bij opioïden-behandelde patiënten met chronische pijn van niet-kankeroorzaken werd bestudeerd in 2 gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken. Eén studie includeerde 102 patiënten met chronische neuropathische pijn van verschillende etiologie, meestal diabetische perifere neuropathie, traumatisch letsel, en complex regionaal pijnsyndroom. Een effectieve dosis FBT werd geïdentificeerd bij 80 patiënten in de open-label titratiefase van de studie, waarvan er 79 de dubbel-blinde fase ingingen. De primaire effectiviteitsmaat was de gemiddelde som van pijnintensiteitsverschillen voor de periode van 60 minuten na de dosis (SPID60), die significant groter was bij patiënten die werden behandeld met FBT in vergelijking met die in de placebogroep (9,63 vs 5,73; P <.001). Significante verschillen in pijnintensiteit werden al 10 minuten na toediening geregistreerd (0,74 vs 0,43; P <.05). De meest voorkomende bijwerkingen, typisch voor die welke worden gezien in opioïdonderzoeken, waren misselijkheid, duizeligheid, slaperigheid en braken.11

FBT werd ook bestudeerd bij 105 patiënten met chronische lage rugpijn, waarvan een effectieve dosis werd geïdentificeerd voor 84 patiënten in de open-label titratiefase en 77 patiënten in de dubbelblinde fase. SPID60-scores waren statistisch significant hoger voor met FBT behandelde patiënten in vergelijking met placebo (P <.0001), met significante verschillen in pijnintensiteit en pijnverlichting vanaf respectievelijk 10 en 15 minuten. FBT werd goed verdragen met AEs typisch voor die gezien met opioïden.12

In een tussentijdse analyse van 4 maanden van een lopende studie voor FBT bij 94 patiënten met chronische pijn van gemengde etiologie, bleek FBT veilig en goed verdragen te zijn. Misselijkheid en duizeligheid waren de meest voorkomende bijwerkingen; 3 patiënten staakten de studie vanwege bijwerkingen, en 22 patiënten ervoeren bijwerkingen bij de applicatie zoals pijn, irritatie en ulceratie.20 Het is belangrijk op te merken dat zowel FBT als OTFC alleen zijn goedgekeurd voor gebruik bij patiënten die al een opioïd op recept gebruiken voor chronische pijn en van wie is aangetoond dat zij opioïden verdragen. Doseringsrichtlijnen moeten ook zorgvuldig worden gevolgd om een mogelijke overdosis te voorkomen.13,21 Ernstige AE’s of overlijden kunnen het gevolg zijn wanneer deze factoren niet in overweging worden genomen.

Investigational Pharmacotherapies for BTP

Een aantal investigational opioid- en nonopioid-gebaseerde medicaties bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling voor de behandeling van BTP. Midazolam,22 een zelf toe te dienen intranasale formulering van ketamine,23 en zelf toe te dienen ingeademd lachgas24 behoren tot de groep van niet-opioïden.

Nieuwe formuleringen van opioïden die verschillende toedieningsroutes gebruiken, worden ook bestudeerd voor BTP, waaronder orale methadon25; sublinguale buprenorfine26; intranasale fentanyl,27,28 morfine,29,30 en sufentanil31; sublinguale sufentanil32,33 en methadon34; en subcutane35 en intraveneuze morfine.36 Bovendien wordt BEMA fentanyl, dat is geformuleerd voor transbuccale toediening als een oplosbare polymeerschijf, ook onderzocht.37

Identificatie en monitoring van risico’s op opioïdenmisbruik

Effectieve therapieën zijn beschikbaar voor de behandeling van BTP die vaak voorkomt bij patiënten die worden behandeld met opioïden voor chronische pijn. Het is belangrijk om het subtype BTP te identificeren om de beste strategie voor de behandeling van de pijn van een individu te bepalen en een verbetering van de kwaliteit van leven voor deze patiënten te bereiken.3,46 Kortwerkende opioïden met onmiddellijke afgifte zoals FBT en OTFC zijn een belangrijk onderdeel van de therapie voor bepaalde soorten BTP, samen met passende niet-farmacologische interventies. Zoals bij elk gebruik van opioïden, is het belangrijk om misbruik in de gaten te houden en de juiste stappen te nemen om dergelijk gedrag te corrigeren.

Auteurship Affiliation: Hoogleraar psychiatrie en adjunct hoogleraar neurologische chirurgie en anesthesiologie, Miller School of Medicine aan de Universiteit van Miami, FL.

Author Disclosure: De auteur meldt geen relatie of financieel belang met een entiteit die een belangenconflict zou vormen met het onderwerp van dit artikel.

Auteurship Information: Concept en ontwerp; verwerving van gegevens; opstellen van het manuscript.

Correspondentie naar: David A. Fishbain, MD, hoogleraar psychiatrie en adjunct hoogleraar neurochirurgie en anesthesiologie, Miller School of Medicine aan de Universiteit van Miami, 304A Dominion Tower, 1400 NW 10th Ave, Miami, FL 33136. E-mail: [email protected].

1. Chou R, Clark E, Helfand M. Comparative efficacy and safety of long-acting oral opioids for chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2003;26:1026-1048.2. Portenoy RK,Taylor D, Messina J,Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet for breakthrough pain in opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain. 2006;22:805-811.

4. McCarberg BH. De behandeling van doorbraakpijn. Pain Med. 2007;8:S8-S13.

6. Walker G, Wilcock A, Manderson C, Weller R, Crosby V. The acceptability of different routes of administration of analgesia for breakthrough pain. J Palliat Med. 2003;17:219-221.

8. Portenoy RK, Hagen NA. Doorbraakpijn: definitie, prevalentie en kenmerken. Pain. 1990;41:273-281.

10. Coluzzi PH, Schwartzberg L, Conroy JD, et al. Breakthrough cancer pain: a randomized trial comparing oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) and morphine sulfate immediate release (MSIR). Pain. 2001;91:123-130.

12. Portenoy RK, Messina J, Xie F, Peppin J. Fentanyl buccal tablet (FBT) for relief of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic low back pain: a randomized, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2007;23:223-233.

14. Blick SK,Wagstaff AJ. Fentanyl buccal tablet: bij doorbraakpijn bij opioïd-tolerante patiënten met kanker. Drugs. 2006;66:2387-2395.

16. Christie JM, Simmonds M, Patt R, et al. Dose-titration, multicenter study of oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough pain in cancer patients using transdermal fentanyl for persistent pain. J Clin Oncol. 1998;16:3238-3245.

18. Aronoff GM, Brennan MJ, Pritchard DD, Ginsberg B. Evidence-based oral transmucosal fentanyl citrate (OTFC) dosing guidelines. Pain Med. 2005;6:305-314.

20. Hale ME,Webster L, Peppin J, Messina J. Open-label studie van fentanyl bruistabletten bij patiënten met chronische pijn en doorbraakpijn: tussentijdse veiligheidsresultaten. Gepresenteerd op: American Academy of Pain Medicine’s Annual Meeting; 22-25 februari 2006; San Diego, CA. Poster 120.

22. del Rosario MA, MartÃn AS, Ortega JJ, Feria M. Tijdelijke sedatie met midazolam voor controle van ernstige doorbraakpijn. J Pain Symptom Manage. 2001;21:439-442.

24. Parlow JL, Milne B, Tod DA, Stewart GI, Griffiths JM, Dudgeon DJ. Self-administered nitrous oxide for the management of incident pain in terminally ill patients: a blinded case series. Palliat Med. 2005;19:3-8.

26. Sittl R, Griessinger N, Likar R. Analgetische werkzaamheid en verdraagbaarheid van transdermale buprenorfine bij patiënten met inadequaat gecontroleerde chronische pijn gerelateerd aan kanker

27. Duncan A. Het gebruik van fentanyl en alfentanil sprays voor episodische pijn. Palliat Med. 2002;16:550.

29. Pavis H, Wilcock A, Edgecombe J, et al. Pilot studie of nasal morphine-chitosan for the relief of breakthrough pain in patients with cancer. J Pain Symptom Manage. 2002;24:598-602.

31. Jackson K, Ashby M, Keech J. Pilot dose finding study of intranasal sufentanil for breakthrough and incident cancer-associated pain. J Pain Symptom Manage. 2002;23:450-452.

33. Kunz KM,Theisen JA, Schroeder ME. Severe episodic pain: management with sublingual sufentanil. J Pain Symptom Manage. 1993;8:189-190.

35. Enting RH, Mucchiano C, Oldenmenger WH, et al. The ‘pain pen’ for breakthrough cancer pain: a promising treatment. J Pain Symptom Manage. 2005;29:213-217.

J Pain Symptom Manage. 2006;32:175-179.

38. Kirsch KL, Whitcomb LA, Donaghy K, Passik SD. Abuse and addiction issues in medically ill patients with pain: attempts at clarification of terms and empirical study. Clin J Pain. 2002;18:S52-S60.

40. Webster LR,Webster RM. Predicting aberrant behaviors in opioid-treated patients: preliminary validation of the opioid risk tool. Pain Med. 2005;6:432-442.

42. Fishman SM, Papazian JS, Gonzalez S, Riches PS, Gilson A. Regulating opioid prescribing through prescription monitoring programs: balancing drug diversion and treatment of pain. Pain Med. 2004;5:309-324.

44. Atluri S, Boswell MV, Hansen HC,Trescot AM, Singh V, Jordan AE. Richtlijnen voor het gebruik van gereguleerde stoffen bij de behandeling van chronische pijn. Pain Physician. 2003;6:233-257.

46. Taylor DR, Webster LR, Chun SY, et al. Invloed van doorbraakpijn op de kwaliteit van leven bij patiënten met chronische, niet-kanker pijn: percepties van patiënten en effect van behandeling met oraal transmucosaal fentanyl citraat (OTFC, ACTIQ). Pain Med. 2007;8:281-288.