Exondys 51 (eteplirsen) is een injecteerbare oplossing ontwikkeld door Sarepta Therapeutics.

Het is geïndiceerd voor de behandeling van Duchenne spierdystrofie (DMD) en het geneesmiddel is speciaal geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met dystrofine-eiwitdeficiëntie.

Een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel voor Exondys 51 werd ingediend bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) op 26 juni 2015. De FDA verleende versnelde goedkeuring in september 2016, waardoor het het eerste geneesmiddel werd dat in de VS werd goedgekeurd voor de behandeling van DMD.

Duchenne spierdystrofie oorzaken en symptomen

DMD is een genetische aandoening die naar schatting wereldwijd één op de 3.500-5.000 geboren mannen treft. Het is een ernstige vorm van spierdystrofie die wordt veroorzaakt door mutatie van het dystrofine-eiwit in de spieren, dat fungeert als een beschermende laag.

Het dystrofine-gen is het grootste dat in de natuur voorkomt, en bevat 79 exonen. Uit onderzoek bij DMD-patiënten bleek dat een veel voorkomende oorzaak van mutatie te wijten was aan deletie van exon 51 tijdens de aanmaak van het dystrofine-eiwit. Dit kwam voor bij 13% van de mannen.

De ziekte vordert snel en leidt tot spierverlies in de bovenbenen en het bekkengebied, gevolgd door de spieren in de bovenarmen, nek en andere lichaamsregio’s. De ziekte treft vooral mannen omdat het een X-gebonden recessieve genetische afwijking is, die optreedt zonder bekende familiale overerving.

Symptomen die met de ziekte gepaard gaan, zijn vaak vermoeidheid, leermoeilijkheden, spierzwakte en misvormingen, alsook progressieve moeilijkheden in de motoriek, pseudohypertrofie van de tong- en kuitspieren, en ademhalingsstoornissen. De symptomen kunnen worden waargenomen voor de leeftijd van zes jaar of in de vroege kindertijd.

Exondys 51 werkingsmechanisme

Exondys 51 is een antisense oligonucleotide geproduceerd met behulp van Sarepta’s fosforodiamidaat morfoline oligomeer (PMO) technologie. Het geneesmiddel bindt zich aan exon 51 van het dystrofine-gen om uitsluiting van het exon tijdens expressie van het dystrofine-gen mogelijk te maken.

Skipping van het exon 51 maakt de afgekapte productie van het dystrofine-eiwit mogelijk. Als gevolg hiervan wordt een korter dystrofine-eiwit geproduceerd, waardoor de progressie van DMD bij patiënten wordt vertraagd.

Klinische proeven met Exondys 51

De Amerikaanse FDA keurde Exondys 51 goed op basis van resultaten verkregen uit klinische studies Study 28, Study 33, Study 201/202, en PROMOVI.

Studie 28 en studie 33 waren twee kleine verkennende fase 1-studies die werden uitgevoerd om het potentieel van eteplirsen om de dystrofine-expressie te verhogen, te evalueren.

In studie 33 werden kleine doses eteplirsen (tot 0,9 mg) geïnjecteerd in de voetspieren van zeven DMD-patiënten. In studie 28 werd eteplirsen intraveneus toegediend in doses variërend van 0,5mg/kg tot 20mg/kg eenmaal per week gedurende 12 weken bij 19 patiënten met DMD. Beide studies meldden een toename van de dystrofine-expressie.

Studie 201 was een single-centre, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2b-onderzoek dat werd uitgevoerd bij 12 proefpersonen (jongens) met DMD.

Vier proefpersonen in het onderzoek werden gerandomiseerd om wekelijks een 30mg/kg IV-infuus te ontvangen, terwijl nog eens vier een 50mg/kg IV-infuus ontvingen, en de overigen kregen placebo gedurende de eerste 24 weken. In week 25 werden twee van de vier proefpersonen die waren gerandomiseerd naar placebo, doorgerold om open-label eteplirsten van 30mg/kg te ontvangen, terwijl de andere twee 50mg/kg van hetzelfde kregen.

Studie 201 wordt voortgezet als een open-label uitbreidingsstudie genaamd Studie 202. De meervoudige functionele eindpunten van de studie waren zes-minuten-looptest (6MWT), North Star Ambulatory Assessment (NSAA), en een aantal metingen van longfuncties.

Beide studies hebben voldaan aan het primaire werkzaamheidseindpunt en toonden toename van dystrofinespiegels aan bij weken 12, 24 en 48 weken en toonden een aanzienlijke mate van ambulatie en klinische functie tijdens 6MWT.

PROMOVI is een lopende 48 weken durende, open label, multicenter fase III-studie die wordt uitgevoerd bij 160 patiënten met genotypisch bevestigde DMD.

De proefpersonen in de studie werden verdeeld in twee groepen, waarbij de behandelingsgroep eenmaal per week een IV-infuus van 30mg/kg eteplirsen kreeg en de onbehandelde groep geen behandeling.

De proefpersonen in de groep zullen worden beoordeeld aan de hand van de verandering in 6MWT-verschil vanaf de basislijn tot en met week 48 en de procentuele toename in dystrofine-positieve vezels en maximale inspiratoire en expiratoire drukpercentages.