De epitheliale-mesenchymale transitie (EMT) is een georkestreerde reeks gebeurtenissen waarbij cel-cel en cel-extracellulaire matrix (ECM) interacties worden gewijzigd om epitheliale cellen los te maken van het omringende weefsel, het cytoskelet wordt gereorganiseerd om het vermogen te verlenen om door een driedimensionale ECM te bewegen, en een nieuw transcriptioneel programma wordt geïnduceerd om het mesenchymale fenotype te behouden. EMT is essentieel voor de embryonale ontwikkeling, maar kan destructief zijn als het ontregeld wordt, en het wordt steeds duidelijker dat een onjuist gebruik van EMT mechanismen een integraal onderdeel is van de progressie van veel tumoren van epitheliale weefsels.⇓

Structurele integriteit is een belangrijke eigenschap van epitheliale weefsels: externe epithelia dienen als beschermende barrières tegen omgevingsgevaren, en interne epithelia creëren gedefinieerde en fysiologisch gecontroleerde subdomeinen binnen het organisme. De epitheliale structuur wordt in stand gehouden door cel-cel-interacties. Deze omvatten tight junctions, adherens junctions op basis van cadherinen die verbonden zijn met het actine-cytoskelet, gap junctions die directe chemische interacties tussen naburige cellen mogelijk maken, en desmosomen die verbonden zijn met het cytoskelet van intermediaire filamenten, en cel-ECM-interacties die gemedieerd worden door integrines en andere moleculen. De cel-cel en cel-ECM contacten bepalen ook de polariteit van het weefsel (Yeaman et al., 1999), wat verschillende functies voor de apicale en basale oppervlakken mogelijk maakt. Veel mesenchymale cellen daarentegen bestaan grotendeels zonder directe cel-celcontacten en gedefinieerde celpolariteit, en hebben verschillende cel-ECM interacties en cytoskeletale structuren. Mesenchymale cellen kunnen bijdragen tot de ECM door nieuwe componenten te synthetiseren en te organiseren en door de ECM te hermodelleren via de productie van matrixafbrekende metalloproteïnasen (MMP’s). Mesenchymcellen zijn ook overvloedige bronnen van signaalproteïnen die op epitheelcellen inwerken, waaronder groeifactoren van de epidermale (EGF), heptocyte (HGF) en fibroblast (FGF) families, alsmede transformerende groeifactor β (TGFβ).

Inductie van EMT blijkt zeer weefsel- en celtype-specifiek te zijn (Thiery, 2003), omdat factoren die EMT induceren onder sommige omstandigheden heel andere effecten kunnen hebben in andere (Janda et al., 2002). Sommige van de cytoplasmatische signaaltransductieroutes zijn tamelijk goed gedefinieerd – bijvoorbeeld de activering en nucleaire translocatie van SMAD-eiwitten na associatie van TGFβ met zijn celoppervlaktereceptoren (Shi en Massague, 2003). In andere gevallen zijn bij de activering van EMT meer pleiotrope signalen betrokken, zoals in het geval van reactieve zuurstofspecies (ROS) die worden geproduceerd als reactie op de blootstelling aan matrixmetalloproteïnasen (MMP’s) (Radisky et al., 2005). ROS kunnen een aantal signaalwegen beïnvloeden (Finkel, 2003; Hussain et al., 2003), en kunnen ook direct EMT induceren (Mori et al., 2004). Induceerders van EMT kunnen de cytoskeletstructuur direct veranderen en leiden tot afbraak van cel-cel en cel-ECM interacties (Janda et al., 2002; Ozdamar et al., 2005), maar een belangrijk onderdeel van de EMT pathway betreft activering van belangrijke transcriptiefactoren (Huber et al., 2004; Nieto, 2002; Peinado et al., 2003). Veel van de EMT-responsieve genen die door deze transcriptiefactoren worden geactiveerd coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de inductie van EMT, en creëren zo terugkoppelingslussen die kunnen helpen het mesenchymale fenotype in stand te houden.

EMT speelt een rol in vele ontwikkelingsstadia, waaronder gastrulatie, waarin het embryonale epitheel aanleiding geeft tot het mesoderm, en in delaminatie van de neurale lijst, die een populatie van zeer mobiele cellen produceert die migreren naar en worden opgenomen in veel verschillende weefsels (Nieto, 2001; Shook en Keller, 2003). Nadat de cellen naar hun doel zijn gemigreerd, kunnen zij terugkeren naar hun oorspronkelijke epitheliale fenotype via een proces dat bekend staat als mesenchymale-epitheliale transitie (MET). Uit onderzoek is gebleken dat weefselmorfologie een rol speelt bij de inductie van ontwikkelings-EEMT (Shook en Keller, 2003). In sommige gevallen bevinden zich epitheelcellen op de plaats waar zij EMT ondergaan. In andere gevallen worden gebieden van epitheel herschikt voordat ze zich losmaken van de omringende cellen en het vermogen verwerven om door het keldermembraan te breken.

Inductie van EMT kan de mechanische en fysiologische integriteit van het weefsel in gevaar brengen, en onjuiste inductie van dit proces kan desastreuze gevolgen hebben. Chronische ontsteking of omstandigheden die aanhoudende weefselontregeling bevorderen, kunnen fibrose stimuleren, een toestand waarin overmatige EMT de weefselintegriteit en orgaanfunctie in gevaar brengt (Iwano et al., 2002; Kalluri and Neilson, 2003). Bovendien is de bepalende eigenschap van cellen die EMT ondergaan – het vermogen om zich af te scheiden van naburige cellen en door te dringen in en door omliggende weefsels – bijzonder gevaarlijk wanneer zij door tumorcellen worden verworven, en EMT-processen die in ontwikkelingsstudies zijn geïdentificeerd, blijken nu betrokken te zijn bij belangrijke stappen van tumormetastase (Kang en Massague, 2004; Yang et al., 2004). EMT werkt ook in op de progressie van tumoren door een verhoogde weerstand tegen apoptotische middelen (Maestro et al., 1999; Vega et al., 2004), en door de productie van steunweefsels die de kwaadaardigheid van de centrale tumor versterken (Petersen et al.,

Hoewel er veel bekend is over individuele extracellulaire factoren en de paden die zij induceren die EMT reguleren, is er zeer weinig bekend over hoe deze factoren met elkaar geïntegreerd zijn in de weefselcontext, en nog minder goed begrepen zijn de mechanismen die betrokken zijn bij MET. Integratie van gegevens verkregen uit ontwikkelingsstudies met de gedetailleerde informatie verkregen uit kweekassays, een proces dat reeds aan de gang is, zal belangrijke inzichten verschaffen in deze vragen.