Ethische goedkeuring

Het protocol van deze klinische studie was in overeenstemming met de STRICTA-richtlijnen en is elders in detail beschreven . Deze studie werd goedgekeurd door de Chinese ethische commissie van registratie van klinische proeven (referentie: ChiECRCT-20140035) en geregistreerd bij de Chinese Clinical Trial Registry (ChiCTR-ICR-14005411) op 31 oktober 2014 (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758). Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór randomisatie.

Studieopzet

Dit was een multicenter, drie-arm parallelle, gerandomiseerde gecontroleerde studie om de werkzaamheid van de twee groepen EA (zwakke EA en sterke EA) te vergelijken met sham EA. Patiënten werden geworven via ziekenhuisgebaseerde werving en advertenties met posters, folders en kranten van november 2014 tot maart 2016.

Randomisatie en maskering

Na een 2-weekse uitwasperiode werden patiënten die voldeden aan onze inclusiecriteria willekeurig toegewezen aan een van de drie groepen (sterke EA, zwakke EA, of sham EA) in een verhouding van 2:1:1 met behulp van een computergegenereerde willekeurige toewijzingsreeks via gestratificeerde blokrandomisatiemethode van SAS versie 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC, VS). In onze voorlopige studie stelden wij vast dat het effect van sterke EA beter was dan dat van zwakke EA. Bovendien gebruikte de vorige studie die de doeltreffendheid onderzocht van acupunctuur vergeleken met minimale acupunctuur en geen acupunctuur bij patiënten met KOA ook zo’n 2:1:1 randomisatieverhouding. Met het oog op het welzijn van de patiënten werd de gerandomiseerde groepsmethode gewijzigd van 1:1:1 naar 2:1:1. De randomisatie ratio in de register link in de Chinese Clinical Trial Registry (http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=9758) werd ook gewijzigd.

Randomisatie werd uitgevoerd door een onafhankelijke onderzoeksassistent die niet deelnam aan enig ander onderdeel van deze studie. De acupuncturisten werden op de hoogte gebracht van de behandelingstoewijzing door middel van een bevestiging per mobiele telefoon, en de verhulling van de toewijzing werd niet onthuld totdat de uiteindelijke uitkomstanalyse werd gerapporteerd.

Geschreven deelnemers werden alleen geïnformeerd dat ze een van de drie acupunctuurtherapieën zouden ontvangen; bijgevolg waren ze niet op de hoogte van hun behandelingstoewijzing. Acupuncturisten mochten beide knieën behandelen als de twee knieën door artrose waren aangetast. Echter, alleen de meest symptomatische knie werd geëvalueerd voor de uitkomstbeoordeling gedurende de studie. De deelnemers, de klinische evaluatoren en de statistici waren geblindeerd voor de randomisatie, aangezien het niet mogelijk was om de acupuncturisten die de EA toedienden te blinderen.

Deelnemers

Er werden in totaal 450 patiënten met KOA gerekruteerd uit 5 ziekenhuizen in Wuhan, China: het gecombineerde ziekenhuis voor traditionele Chinese en westerse geneeskunde dat verbonden is aan het Tongji Medical College van de Huazhong University of Science and Technology; het derde ziekenhuis van Wuhan; het centrale ziekenhuis van Wuhan; het Union Hospital dat verbonden is aan het Tongji Medical College van de Huazhong University of Science and Technology; en het vijfde ziekenhuis van Wuhan. Mensen van 50 jaar of ouder die voldeden aan de klinische criteria voor KOA zoals opgesteld door het American College of Rheumatology (ACR) werden geacht in aanmerking te komen voor inclusie. We sloten patiënten uit die ooit bijwerkingen van acupunctuur hadden ervaren voorafgaand aan onze studie; die comorbiditeiten hadden waaronder ernstige cardiovasculaire, cerebrale, lever-, nier- of hematopoietische aandoeningen; die andere aandoeningen hadden die de knie zouden kunnen beïnvloeden (bv. reumatoïde artritis, jichtachtige artritis); die zwanger waren of zwanger wilden worden of borstvoeding gaven; en die een voorgeschiedenis van psychische aandoeningen hadden. Alle deelnemers mochten geen pijnstillende medicijnen en EA gebruiken 48 uur voor elke behandelsessie.

Interventies

Studie-interventies werden uitgevoerd door acupuncturisten met ten minste 3 jaar klinische ervaring die gediplomeerde Chinese geneeskundebeoefenaars waren. Om standaardisatie van het behandelingsprotocol te verzekeren, onderging elke acupuncturist van de vijf ziekenhuizen een vooropleiding over het studieprotocol, het invullen van het case report formulier, de behandelingstechniek, en de uitkomstbeoordeling van de hoofdonderzoekers die ook het proces voor deze klinische studie bewaakten. De behandelingen voor zowel de echte EA-groep als de sham EA-groep bestonden uit tien sessies van 30 minuten gedurende 2 weken. Deelnemers werden beoordeeld op basislijn en op het einde van de eerste en tweede week van de behandelingsfase.

Tijdens de 30-min stimulatieperiode lagen de deelnemers in rugligging met een kussen onder elke knie ter ondersteuning. Steriele wegwerpnaalden (30 gauge met een buitendiameter van 0,32 mm en een lengte van 40 mm; Hwato, Suzhou, China) werden gebruikt. Deelnemers in de sterke en zwakke EA-groepen werden unilateraal behandeld op dezelfde vier acupunten van Neixiyan (EX-LE 5), Dubi (ST 35), Liangqiu (ST 34), en Xuehai (SP 10), gebaseerd op de meridiaantheorie van de traditionele Chinese geneeskunde. Na plaatselijke desinfectie werden naalden ingebracht tot een diepte van 25 tot 40 mm verticaal. De qi sensatie werd opgewekt door de naalden op te tillen en te duwen in combinatie met draaien en roteren. (De qi is het gevoel dat patiënten ervaren op de naaldplaats, waaronder volheid, zwaarte, doffe pijn of warmte en is een indicatie van effectieve naaldvoering). Elektrische stimulatie werd vervolgens toegepast met een EA-apparaat (Shanghai Medical Electronic Instrument), met een paar elektroden die acupunten EX-LE 5 met ST 35 verbinden, en een ander paar elektroden die SP 10 met ST 34 verbinden. De stimulatieparameters waren gelijkstroom, continue golf, 2 Hz frequentie en 0,5 ms pulsbreedte, gedurende 30 minuten. Na het verkrijgen van de qi sensatie, ontvingen de sterke EA en zwakke EA groepen verschillende stimulatie intensiteit. De sterke EA-groep ontving de maximaal verdraagbare intensiteit van stroom tussen 2 en 5 mA. De zwakke EA-groep ontving stroom van lage intensiteit tussen 0 en 0,5 mA. Zodra de stroom werd gevoeld, informeerde de deelnemer de acupuncturist om te stoppen met het verhogen van de stroom.

In de sham EA-groep waren het aantal acupunten, EA-apparatuur, en stimulatieparameters hetzelfde als voor de echte EA-groepen. Echter, de naalden gebruikt in de sham EA groep waren fijn en kort (35-gauge naald met een buitendiameter van 0,20 mm en een lengte van 25 mm; Hwato, Suzhou, China). De naalden werden alleen oppervlakkig ingebracht in niet-acupunt plaatsen, elk 2 cm lateraal van elk van de vier acupunten tot een diepte van ongeveer 5 tot 10 mm. Bovendien werden de naalden niet gemanipuleerd om het verkrijgen van de qi sensatie te vermijden. Elektrische stimulatie werd toegediend met dezelfde lage intensiteit als bij de zwakke EA groep. Voor alle drie groepen werden na elke sessie alle naalden en de EA-elektroden verwijderd.

Uitkomstmetingen

De deelnemers vulden vragenlijsten in vóór de behandeling, na 1 week en na 2 weken. Primaire uitkomstmaten waren pijn visuele analoge schaal (VAS), CPM-waarde, en Chinese vertalingen van de Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC) .

De in deze studie gebruikte VAS was een 10-cm lijn variërend van 0 (geen pijn) tot 10 (pijn zo erg als het maar kon zijn) die de piekpijnintensiteit over de laatste 24 uur beoordeelde. De WOMAC index bestaat uit drie domeinen, namelijk pijn (5 items), stijfheid (2 items), en lichamelijk functioneren (17 items), en elk item wordt gescoord op basis van een 5-punts Likert numerieke beoordelingsschaal die verschillende gradaties van intensiteit weergeeft (geen, mild, matig, ernstig, of extreem). De eindscore van de WOMAC werd bepaald door de som te maken van de scores van de drie subschalen, die variëren van 0 tot 96, en een hogere score wijst op meer pijn en disfunctie. De WOMAC is vertaald en gevalideerd in het Chinees.

In onze huidige studie gebruikten we de terminologie “CPM” in plaats van “DNIC,” omdat DNIC een terminologie is die bij dieren wordt gebruikt. CPM vertegenwoordigt de afnemende remmende modulatie van pijn. Het kan worden beoordeeld wanneer twee pijnlijke stimuli gelijktijdig worden toegepast, de “conditionerende” stimulus die typisch de “test” stimulus remt. In deze studie, om CPM te meten, bracht de acupuncturist een 180-g von Frey gloeidraad aan op het Ashi punt (pijnplek) van de aangedane knie binnen een cirkel met een diameter van 1 cm gedurende drie tot vijf keer. De deelnemer werd vervolgens gevraagd om na elke prik de intensiteit van de pijn op de VAS aan te geven. De onderzoeksassistenten noteerden de gemiddelde waarde van de drie VAS-scores als VAS1. Vervolgens werd de deelnemer gevraagd om de contralaterale hand en pols onder te dompelen in koud water (10 tot 12 °C) gedurende 1 minuut. Daarna werd de gemiddelde VAS score van pijn opgewekt door het von Frey filament op hetzelfde Ashi punt geregistreerd als VAS2. VAS scores werden gemeten onmiddellijk na de conditionering stimulus, omdat de CPM effecten zijn over het algemeen van korte duur. Procentuele veranderingen werden berekend voor de verandering in CPM op basis van de volgende formule: CPM = (VAS1 – VAS2)/VAS1 × 100% , waarbij 0 geen verandering aangaf en hogere waarden een effectievere pijnremming aangaven.

Tweede uitkomsten waren de numerieke pijnbeoordelingsschaal (NPRS) , emotionele schaal (ES) , en huidige pijnintensiteit (PPI) . De onderzoeksassistenten hielpen de deelnemers bij het invullen van de enquête-instrumenten aan het einde van de studie van 2 weken.

De onderzoeksassistenten documenteerden ernstige bijwerkingen en bijwerkingen in verband met de EA-behandeling. De deelnemers werd ook gevraagd om bijwerkingen te rapporteren aan het einde van de studie. Functionarissen van het Wetenschappelijk Onderzoeksbureau in de vijf ziekenhuizen vormden de Data and Safety Monitoring Board, die periodiek de geaccumuleerde studiegegevens beoordeelde en evalueerde voor de veiligheid van de deelnemers, het studieverloop en de voortgang.

Sample size calculation and statistical analysis

Sample size estimation werd uitgevoerd om een minimaal klinisch belangrijk verschil (MCID) van 1,8 eenheden in VAS pijnscore te detecteren (geëxtrapoleerd van 18 mm MCID gerapporteerd voor 100 mm VAS) . We streefden ook naar een MCID van 6,7 eenheden van de totale WOMAC-score die werd geïdentificeerd als de MCID voor osteoartritis (geëxtrapoleerd van 7 eenheden MCID gerapporteerd voor 0-100 genormaliseerde WOMAC-totaalscore). Er is echter geen literatuur die de MCID van CPM bij patiënten met KOA vermeldt. Dus berekenen we de steekproefgrootte op basis van VAS en WOMAC score. De berekende steekproefgrootte op basis van ten minste 80% power, 15% drop-out, en een tweezijdig 5% significantieniveau gaf een vereiste populatie van 67 proefpersonen. Vijfenzeventig deelnemers in elke groep geven ons tot 95% power om het ware effect te detecteren.

Het statistische analyseplan werd ingevuld en goedgekeurd door de data and safety monitoring board. Analyses van de basislijnkenmerken en klinische uitkomsten waren gebaseerd op de intention-to-treat (ITT) populatie, die deelnemers omvatte die waren gerandomiseerd en waarvan de basislijngegevens waren geregistreerd (n = 292). Baseline kenmerken werden gepresenteerd als percentages voor categorische variabelen en als gemiddelde (SD) met 95% CI’s voor continue variabelen. Ontbrekende gegevens werden voor elke groep afzonderlijk geïmputeerd, met behulp van geketende vergelijkingen met predictive mean matching. In totaal werden 20 geïmputeerde datasets voltooid op basis van de onbewerkte dataset, en vervolgens werden overeenkomstige schattingen gecombineerd met behulp van Rubin’s regels.

Meervoudige lineaire regressies werden gebruikt om de significante verschillen in gemiddelde veranderingen ten opzichte van de uitgangswaarde tussen de groepen voor elk resultaat te vergelijken en werden gecorrigeerd voor basiskenmerken (geslacht, leeftijd, duur van KOA, en body mass index) en uitgangsscore van het resultaat. Wij voerden een vergelijking tussen de groepen uit van sterke EA en zwakke EA met sham EA als controle in het lineaire model, alsook een vergelijking van de sterke EA- en zwakke EA-groepen. Er werd een gemengd effectmodel gebruikt om de significantie van verandering van effect tussen twee tijdstippen in verschillende behandelingsgroepen te testen. Alle analyses werden uitgevoerd met R (versie 3.2.4; The R Foundation, Wenen, Oostenrijk) en zijn muizenpakket, waarbij verschillen als significant werden beschouwd als de tweestaart P-waarde kleiner was dan 0,05.