Study design
Dit was een 12 weken durende, parallelle-groep, enkelblinde RCT van een dieetinterventie bij de behandeling van matige tot ernstige depressie (voor het protocol zie ). Deze studie werd geregistreerd in het Australia and New Zealand Clinical Trials Register (ANZCTR): (ACTRN12612000251820) voordat met de werving werd begonnen. Deelnemers werden gerekruteerd op twee locaties: Barwon Health in Geelong en St. Vincent’s Health in Melbourne (Victoria, Australië) over een periode van 3 jaar. Deelnemers werden gerandomiseerd om ofwel dieetondersteuning ofwel sociale ondersteuning (‘befriending’) te ontvangen. Deelnemers in beide groepen vulden assessments in voor aanvang van het programma (baseline), en de primaire en secundaire uitkomsten werden gemeten na afloop van het programma (12 weken, primair eindpunt). Goedkeuring voor de uitvoering van het onderzoek werd verkregen van de Human Research Ethics Committees van St. Vincent’s en Barwon Health. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle deelnemers nadat zij een volledige beschrijving van het onderzoek hadden ontvangen. Het protocol van de studie werd ontwikkeld in overeenstemming met de Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) richtlijnen. Rapportage van bevindingen met betrekking tot primaire en secundaire uitkomsten werd gedaan in overeenstemming met de Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 richtlijnen en hun uitbreiding tot niet-farmacologische behandelingen.
Deelnemers
Inclusiecriteria
Geschiktheidscriteria waren onder meer deelnemers die bij screening: 18 jaar of ouder waren en geïnformeerde toestemming konden geven; met succes voldeden aan de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.DSM-IV-TR) diagnostische criteria voor een depressieve episode (MDE); 18 jaar of ouder scoorden op de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS); en 75 of minder scoorden, van een mogelijke score van 104, op een Dietary Screening Tool (DST) aangepast voor Australische voedingsproducten. De DST werd ingevuld om ‘slechte’ voedingskwaliteit te bevestigen, vóór de inschrijving. Dit screeninginstrument werd gebruikt om de gebruikelijke dagelijkse of wekelijkse inname van gespecificeerde voedingsmiddelen weer te geven. In grote lijnen moesten de deelnemers een slechte (lage) inname van voedingsvezels, magere eiwitten en groenten en fruit rapporteren, en een hoge inname van zoetwaren, bewerkt vlees en zoute snacks. Als deelnemers antidepressiva gebruikten of psychotherapie ondergingen, moesten ze minstens 2 weken voor de randomisatie dezelfde behandeling ondergaan. Deelnemers moesten gedurende een periode van 12 weken beschikbaar zijn en in staat zijn om voedsel te eten zoals voorgeschreven, zonder religieuze, medische, sociaal-culturele of politieke factoren die deelname of het volgen van het dieet in de weg staan.
Exclusiecriteria
Deelnemers kwamen niet in aanmerking als ze: (1) een gelijktijdige diagnose van bipolaire stoornis I of II; (2) twee of meer mislukte proeven van antidepressivumtherapie voor de huidige MDE; (3) bekende of vermoede klinisch instabiele systemische medische aandoening; (4) zwangerschap; (5) aanvang van nieuwe psychotherapie of farmacotherapie binnen de voorafgaande 2 weken; (6) ernstige voedselallergieën, -intoleranties of -aversies; (7) huidige deelname aan een interventie gericht op dieet of lichaamsbeweging; (8) een primaire klinische diagnose van een persoonlijkheidsstoornis en/of een huidige stoornis in het middelengebruik.
Werving van monsters
Er werden op de gemeenschap gebaseerde wervingsstrategieën gebruikt om deelnemers aan het onderzoek te identificeren, waaronder flyers in medische wachtkamers, apotheken en universiteitscampussen; nieuwsbrieven; en contact met potentiële verwijzingsbronnen (bijv. huisartsen, particuliere psychiaters en lokale psychiatrische intramurale eenheden). Interviews in de media en advertenties in sociale media (bijv. Twitter, Facebook), Google, lokale kranten en radiostations werden ook gebruikt als wervingsstrategieën. De eisen van de ethische commissie hielden in dat we expliciet moesten zijn over onze geplande interventie, waarbij in de advertenties werd vermeld: “We doen een proef met het effect van een educatief en begeleidingsprogramma gericht op dieet dat kan helpen de symptomen van depressie te verbeteren”.
Interventies
Dieetondersteuning
De dieetinterventie bestond uit gepersonaliseerde dieetadviezen en voedingsadviesondersteuning, waaronder motiverende gespreksvoering, het stellen van doelen en mindful eten, door een klinisch diëtist, ter ondersteuning van een optimale naleving van het aanbevolen dieet. Dit bestond uit het ‘ModiMedDiet’, ontwikkeld door RO en CI, dat gebaseerd was op de Australische dieetrichtlijnen en de dieetrichtlijnen voor volwassenen in Griekenland en dat overeenkomt met onze eerdere dieetaanbevelingen voor de preventie van depressie. De nadruk lag primair op het verhogen van de kwaliteit van het dieet door het ondersteunen van de consumptie van de volgende 12 belangrijke voedselgroepen (aanbevolen porties tussen haakjes) volle granen (5-8 porties per dag); groenten (6 per dag); fruit (3 per dag), peulvruchten (3-4 per week); vetarme en ongezoete zuivelproducten (2-3 per dag); rauwe en ongezouten noten (1 per dag); vis (ten minste 2 per week); mager rood vlees (3-4 per week), kip (2-3 per week), eieren (maximaal 6 per week) en olijfolie (3 eetlepels per dag), terwijl de inname van “extra’s” voedingsmiddelen, zoals snoep, geraffineerde granen, gefrituurd voedsel, fast-food, verwerkt vlees en suikerhoudende dranken (niet meer dan 3 per week) wordt verminderd. Consumptie van meer dan 2 standaarddranken rode of witte wijn per dag en alle andere alcohol (bv. sterke drank, bier) vielen onder de groep “extra’s”. De mensen werd aangeraden bij voorkeur rode wijn te kiezen en alleen bij de maaltijd te drinken. De voedingssamenstelling van het ModiMedDieet was als volgt: eiwit 18% van de totale energie (E); vet 40% van de E; koolhydraten 37% van de E; alcohol 2% van de E; vezels/overige 3% van de E. Het dieet was zo ontworpen dat het gemakkelijk te volgen, duurzaam, smakelijk en verzadigend was. De deelnemers werd geadviseerd het dieet ad libitum te nuttigen, aangezien de interventie niet gericht was op gewichtsverlies. De methode voor het scoren van het ModiMedDieet is vergelijkbaar met die gebruikt in PREDIMED en het Framingham Offspring Cohort . Het is een op criteria gebaseerde voedingsscore die gebruik maakt van vooraf gedefinieerde absolute of normatieve doelstellingen voor de consumptie van specifieke voedingsmiddelen, onafhankelijk van de individuele kenmerken. Het werd ontwikkeld op basis van de aanbevolen inname van de 11 voedingsgroepcomponenten waaruit het ModiMedDieet bestaat (zoals hierboven), en van de score heeft een theoretische maximumwaarde van 120.
Deelnemers kregen zeven individuele dieetondersteuningssessies van ongeveer 60 minuten elk, geleverd door een erkende praktiserende diëtist; de eerste vier sessies vonden wekelijks plaats en de resterende drie sessies vonden om de 2 weken plaats. Tijdens de eerste sessie nam de diëtist een dieetanamnese af om de gebruikelijke voedingsinname te beoordelen. Deelnemers kregen ondersteunende schriftelijke informatie, speciaal ontworpen voor de interventie, om te helpen bij het volhouden van het dieet. Om voorbeelden te geven van portiegroottes en blootstelling aan de aanbevolen voedingsmiddelen, kregen de deelnemers ook een voedselpakket met de belangrijkste componenten van het dieet, samen met recepten en maaltijdplannen. In de daaropvolgende sessies werden technieken voor motiverende gespreksvoering gebruikt, en deelnemers werden aangemoedigd om persoonlijke doelen te stellen.
Sociale ondersteuning
De controleconditie met sociale ondersteuning bestond uit een handmatig ‘befriending’-protocol, met hetzelfde bezoekschema en dezelfde duur als de dieetondersteuningsinterventie. Vriendschap bestaat uit het bespreken van neutrale onderwerpen die de deelnemer interesseren, zoals sport, nieuws of muziek, of in gevallen waarin deelnemers het gesprek moeilijk vonden, het ondernemen van alternatieve activiteiten zoals kaarten of bordspellen, met de bedoeling om de deelnemer betrokken en positief te houden. Dit wordt gedaan zonder gebruik te maken van technieken die specifiek gebruikt worden in de belangrijkste modellen van psychotherapie. Onderzoeksassistenten (RA’s) in deze proef volgden een handleiding-geleide training en namen ook deel aan rollenspel trainingsoefeningen om consistente uitvoering van het protocol te verzekeren. Befriending heeft tot doel vier factoren te controleren: tijd, verwachtingen van de cliënt, therapeutische alliantie en therapeutische factoren in vergelijking met de interventiegroep in een RCT en wordt vaak gebruikt als controleconditie voor klinische trials van psychotherapie. Deelnemers in de controlegroep voor sociale steun kregen bioscoopkaartjes als compensatie voor hun tijd en deelname aan het onderzoek en kregen het aanbod om deel te nemen aan een dieetadviessessie in groepsverband aan het einde van het onderzoek.
Evaluaties en uitkomsten
Als de deelnemers eenmaal in aanmerking kwamen, vulden ze een 7-daags voedseldagboek en de voedselfrequentievragenlijst van de Cancer Council of Victoria in, in de week voorafgaand aan de baseline-beoordeling. Deelnemers woonden een lokale pathologiekliniek bij om nuchtere bloedmonsters te nemen vóór de basislijnbeoordeling en randomisatie.
Basislijn- en follow-upbeoordelingen
Details van basislijn- en follow-upbeoordelingen zijn elders gerapporteerd. In het kort werden de primaire en secundaire eindpunten beschreven in de volgende secties.
Primair resultaat
De MADRS werd gebruikt om de verandering in depressieve symptomatologie te beoordelen op de basislijn en op het primaire eindpunt van 12 weken. De MADRS is een instrument dat door een interviewer wordt beoordeeld en bestaat uit 10 items, elk gemeten op een 6-puntsschaal (scores variëren van 0-60, waarbij hogere scores een grotere ernst van de symptomen aangeven). Het is een robuuste en psychometrisch verantwoorde maatstaf voor depressieve symptomatologie gebleken.
Secundaire uitkomsten
De Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) werd afgenomen als een zelfrapportagevragenlijst. De Profile of Mood States (POMS) werd gebruikt om de stemming te beoordelen, en de Clinical Global Impression – Improvement (CGI-I) Scale werd gebruikt om de verandering in symptomen te beoordelen van basislijn tot eindpunt. De World Health Organization welbevinden schaal (WHO-5) en de Generalized Self-Efficacy Scale werden gebruikt om respectievelijk het welbevinden en de zelfeffectiviteit te beoordelen. Klinische gegevens zoals lengte, gewicht en tailleomtrek werden ook verzameld en de body mass index (BMI) werd berekend. De deelnemers werd ook gevraagd of ze rookten (ja/nee); of ze een bestaande medische aandoening hadden (fysiek of mentaal); en de namen en dosissen van de medicatie die ze gebruikten. Het huidige niveau van lichamelijke activiteit werd beoordeeld aan de hand van de International Physical Activity Questionnaire (IPAQ)-scores, die het aantal MET-minuten (Metabolic Equivalent of Task) per week weergeven. Een totale MET score werd berekend voor elke deelnemer als een samenvatting van Wandelen, Matige en Krachtige MET scores. De voedingskwaliteit werd beoordeeld met behulp van de ModiMedDiet score, die gebaseerd was op de consumptie van de belangrijkste voedselgroepen (d.w.z. volkoren granen, groenten, fruit, peulvruchten, noten, vis, mager rood vlees, kip, magere zuivel, eieren, olijfolie, extra’s) en zal in meer detail worden gepresenteerd, samen met de voedingsstrategie, in een komende publicatie. Dieetbeoordelingen, met behulp van 7-daagse voedseldagboeken, werden op de basislijn en op het eindpunt bij beide groepen uitgevoerd om veranderingen in het dieet en naleving van het aanbevolen dieet vast te stellen; dit werd gedaan door de verandering in de ModiMedDiet score te beoordelen, die is gebaseerd op de consumptie van de belangrijkste voedselgroepen. Biomarkers, waaronder plasma vetzuren, nuchtere glucose, totaal en HDL en LDL cholesterol en triglyceriden werden ook beoordeeld.
Steekproefgrootte
Onze oorspronkelijke berekening van de steekproefgrootte vereiste 88 mensen per groep, uitgaande van een uitval van 15%, met 8 voorspellers. Voor een eenstaartanalyse met type I-fout of alfa ingesteld op het niveau .05, zou de studie voor 80% geschikt zijn geweest om een echt verschil in waarderingsscore tussen de dieet- en de vriendengroep te detecteren als de effectgrootte 0,15 of groter was op de MADRS.
Randomisatie
De randomisatievolgorde werd met de computer gegenereerd door een onafhankelijke persoon (OD) met behulp van een 2 × 2 blokontwerp. De volgorde werd opgeslagen in een spreadsheet met wachtwoordbeveiliging, en de groepen werden gecodeerd als A en B. De toewijzing van de randomisatie werd beheerd door de diëtisten of ‘befrienders’ van de proef, om ervoor te zorgen dat de onderzoeksassistenten die verantwoordelijk waren voor de psychische evaluaties blind waren voor de groepstoewijzing van de deelnemers, en het randomisatieschema en de codering van de groepstoewijzingen waren op geen enkel moment toegankelijk voor de onderzoeksassistenten die de evaluaties uitvoerden, of voor de biostatisticus (SC). Aan het einde van de basisafspraak zou de diëtist/bemiddelaar de deelnemer privé ontmoeten en hem/haar informeren over de groepstoewijzing om blindering van de onderzoeksassistenten te behouden.
Blindering
Hoewel volledige blindering van deelnemers aan de conditie in deze studie niet mogelijk was, werden verschillende strategieën gebruikt om het risico op bias te verminderen. Ten eerste kregen de deelnemers slechts gedeeltelijke informatie over de studiehypothese; de controleconditie voor sociale steun werd “befriending” genoemd en de onderzoeksassistenten benadrukten het verband tussen sociale steun en geestelijke gezondheid als een interessante uitkomst; en de deelnemers in zowel de interventie- als de controlegroep voor sociale steun kregen gestandaardiseerde zorg, waarbij alle deelnemers op dezelfde locatie en in dezelfde vorm afspraken bijwoonden, evenals een vergelijkbare duur en frequentie. Alle communicatie tussen deelnemers en onderzoeksmedewerkers tijdens de interventieperiode (d.w.z. zorgen over de planning, vragen over de interventie) vond rechtstreeks plaats tussen de deelnemers en hun respectievelijke ‘clinicus’. Deelnemers werden duidelijk geïnstrueerd om alleen persoonlijk contact op te nemen met de diëtist/bemiddelaar en om contact met de onderzoeksassistent te vermijden, en de voicemails werden dagelijks gecontroleerd door de diëtist/bemiddelaar om onbedoeld contact of informatie over de toewijzing van de deelnemers te voorkomen. Onderzoeksassistenten hadden geen direct contact met deelnemers tijdens de duur van de interventie. Eindbeoordelingen werden georganiseerd door de diëtist of de befriender, en onderzoeksassistenten bleven blind voor de conditie voor de eindbeoordeling van de uitkomsten. Voorafgaand aan de beoordeling werden de deelnemers eraan herinnerd niet te onthullen in welke groep ze waren ingedeeld. Statistische analyses werden uitgevoerd door een externe statisticus (SC), die voorafgaand aan de analyse blind was voor de groepstoewijzing.
Data analyses
De analyses werden uitgevoerd in overeenstemming met de International Conference on Harmonization E9 statistische principes. Onafhankelijke steekproeven t-tests en chi-kwadraat (χ 2) analyses werden gebruikt om deelnemers te vergelijken die de 12 weken van de proef wel en niet voltooiden.
Intention-to-treat (ITT) analyses werden aangenomen. De primaire effectiviteitsanalyse was gebaseerd op verschillen tussen de groepen in gemiddelde verandering van uitgangswaarde tot 12 weken voor de primaire uitkomstmaat (MADRS); deze analyses werden uitgevoerd met behulp van geplande vergelijkingen binnen een op REML (restricted maximum likelihood) gebaseerd mixed-effects model, repeated measures (MMRM) benadering. Binnen het MMRM werden behandeling en beoordelingsmoment en de interactie tussen behandelingsgroep en beoordelingsmoment opgenomen als vaste factoren. De MMRM-benadering is de voorkeursmethode voor de behandeling van klinische proefgegevens in de psychiatrie . De voordelen van deze MMRM-methoden zijn dat alle beschikbare gegevens van de deelnemers in het model worden opgenomen . Door MMRM te willen gebruiken, hebben wij a priori verondersteld dat ontbrekende gegevens at random (MAR) waren; wij hebben deze veronderstellingen echter getest in gevoeligheidsanalyses (zoals hieronder). De Toeplitiz covariantiestructuur werd gebruikt om de relaties tussen waarnemingen bij verschillende gelegenheden te modelleren. Geplande vergelijkingen met MMRM werden ook uitgevoerd om groepsverschillen in gemiddelde verandering op de secundaire uitkomstmaten van baseline tot 12 weken te onderzoeken. Cohen’s d als maat voor de effectgrootte werd berekend op basis van de waargenomen gegevens. Aanvullende sensitiviteitsanalyses met de MMRM modellen werden uitgevoerd, waarbij werd gecontroleerd voor relevante verstorende variabelen zoals geslacht, opleiding, lichamelijke activiteit, BMI op de basislijn en ModiMedDiet score op de basislijn. Alle tests van behandelingseffecten werden uitgevoerd met een alfa-niveau van 0,05 en met 95%-betrouwbaarheidsintervallen. Pearson’s product-moment correlaties werden berekend om te bepalen of veranderingen in MADRS scores correleerden met veranderingen in biomarkers. Analysis of Covariance (ANCOVA) werd toegepast om interacties te evalueren tussen groepstoewijzing en verandering in het volgen van ModiMedDiet op MADRS-scores na 12 weken, waarbij werd gecorrigeerd voor MADRS op baseline. Hoewel we het verhoogde potentieel voor type 1-fouten erkennen, gezien het feit dat gerapporteerde vergelijkingen voor alle primaire en secundaire uitkomsten vooraf geplande vergelijkingen waren die a priori werden bepaald en gedocumenteerd in het proefprotocol, hebben we geen aanpassingen gemaakt voor meervoudige vergelijkingen.
Gevoeligheidsanalyses
We vergeleken demografische, gezondheidsmaatregelen, huidige behandeling, dieetkwaliteit en psychologische maatregelen op baseline tussen deelnemers met volledige follow-up en degenen met ontbrekende gegevens bij follow-up, met behulp van de chi-kwadraattest voor categorische gegevens en t-tests voor continue maatregelen. Om afwijkingen van missing at random (MAR) te testen, werd een gewogen sensitiviteitsanalyse volgens de Selection Model Approach toegepast op de belangrijkste uitkomsten. Kort gezegd werden de parameterschattingen van elke geïmputeerde dataset, nadat de gegevens volgens MAR waren geïmputeerd (n = 5), herwogen om rekening te houden met het feit dat de gegevens niet willekeurig ontbraken (MNAR). De gekozen constante waarden die werden gebruikt om aan de geïmputeerde ontbrekende gegevens toe te voegen om rekening te houden met MNAR, waren vermenigvuldigingen van de standaardfout (d.w.z. 1,6) voor de vergelijking van de belangrijkste uitkomsten onder MAR-aannamen. Om de robuustheid van onze bevindingen te evalueren, werden verschillende graden van afwijking van de MAR in overweging genomen, waarbij werd uitgegaan van plausibele waarden die varieerden van 10*SE tot -8*SE.