Het doelwit van therapeutische interventie voor ischemische beroerte is ischemisch weefsel dat nog niet onherstelbaar beschadigd is.1 De identificatie van dergelijk weefsel is wenselijk als voorwaarde voor agressieve therapeutische interventies, zoals trombolyse.

CT is beschikbaar in de meeste ziekenhuizen die patiënten met een beroerte behandelen en blijft dus het enige klinisch praktische beeldvormingsinstrument om hyperacute beroerte therapie te begeleiden. CT zonder vergroting toont noch de arteriële occlusie, noch de omvang van de verstoorde cerebrale perfusie op betrouwbare wijze aan. Onlangs werd echter aangetoond dat het succes van trombolyse binnen een tijdvenster van 6 uur geassocieerd was met de initiële CT-bevindingen.2 Bij patiënten met subtiele hypoattenuatie in een beperkt gebied, <33% van de middelste cerebrale slagader (MCA), was het voordeel van behandeling met recombinant weefselplasminogeenactivator meer uitgesproken dan bij patiënten met een normale CT op het beginpunt. Deze waarneming suggereert de aanwezigheid van ischemisch weefsel met infarctrisico dat door trombolyse zou kunnen worden gered, naast het hypogeattenueerde en vermoedelijk reeds onomkeerbaar beschadigde weefsel. Het doel van onze studie was het testen van de hypothese dat röntgenhypoattenuatie, gedetecteerd door CT binnen 3 uur na het begin van de beroerte, de kern van ernstige cerebrale ischemie vertegenwoordigt met onomkeerbaar beschadigd weefsel omgeven door ischemisch maar potentieel levensvatbaar weefsel. Voor dat doel hebben wij de cerebrale perfusie met PET vroeg na CT beoordeeld.

Onderwerpen en Methoden

Patiëntenselectie en -behandeling

Tussen maart 1996 en mei 1998 werden 32 patiënten met een acuut ischemisch herseninfarct opgenomen op onze Neurologische Afdeling binnen 3 uur na het begin van de symptomen en tijdens de werkuren van de PET-unit. Voorlopige waarnemingen bij 23 patiënten van dit cohort werden gepubliceerd in een onderzoeksbrief.3 Bij opname werd de neurologische achteruitgang beoordeeld volgens de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, 0 tot 42 punten).4 Zesentwintig patiënten kwamen in aanmerking voor systemische trombolyse en werden behandeld volgens het NINDS protocol zoals eerder in detail beschreven.5 Trombolyse werd gestart ofwel kort voor of tijdens de PET scan. Zes patiënten kregen geen trombolyse: 1 had belangrijke vroege infarcttekenen op CT, 1 gaf geen toestemming, en 4 waren al onderzocht voordat trombolyse als therapeutische optie op onze afdeling werd geïntroduceerd.

CT Studies

Unenhanced head CT scanning met een Siemens Somatom Plus 32 scanner werd routinematig uitgevoerd bij opname met een slice dikte van 4 mm van het occipitale foramen tot de sellar regio en 8 mm daarboven. CT scans werden onderzocht op vroege afwijkingen, gedefinieerd als parenchymale hypoattenuatie of corticale effacement door een ervaren neuroradioloog (R.v.K.) geblindeerd voor klinische symptomen, follow-up CT en MRI, en PET informatie. De afwijkingen werden manueel afgetekend op de CT scans. Patiënten werden vervolgens onderverdeeld in de volgende groepen: (1) CT normaal en (2) CT abnormaal: (A) hypoattenuatie beperkt tot de basale ganglia, (B) hypoattenuatie van basale ganglia en cortex <33% van het MCA-gebied, (C) hypoattenuatie beperkt tot de cortex <33% van het MCA-gebied, en (D) hypoattenuatie van basale ganglia en cortex >33% van het MCA-gebied. Focale hersenweefsel zwelling met corticale effacement werd geregistreerd, maar werd niet verder geanalyseerd. Na 2 tot 3 weken werd het uiteindelijke geïnfarcteerde gebied bij alle 29 overlevende patiënten beoordeeld met behulp van CT zonder vergroting. Bij 3 patiënten die voor die tijd overleden, diende de laatste follow-up CT als referentie. Het definitieve infarct werd door één van ons (J.R.) handmatig afgebakend, geblindeerd voor alle andere informatie. Vervolgens werden locatie en omvang van het definitieve infarct visueel vergeleken met locatie en omvang van de vroege CT hypoattenuatie door 2 onafhankelijke, ervaren neurologen (S.S., M.G.). Zij beoordeelden in welke mate (geheel of gedeeltelijk) aanvankelijk gehypoatueerd weefsel veranderde in infarct.

PET Studies

Cerebrale doorbloeding werd gemeten onmiddellijk na CT. PET studies werden uitgevoerd op een ECAT EXACT HR scanner (Siemens/CTI) in een 2D data-acquisitie modus die 47 aaneengesloten 3 mm doorsneden bij 5 mm volledige breedte op de helft van het maximum gereconstrueerde resolutie in het vlak.6 CBF werd gemeten volgens de H2O IV bolus methode,7 met 60 mCi gebruikt voor elk onderzoek. Echter, omdat arteriële bloedmonsters niet kon worden verkregen in de meerderheid van de patiënten, omdat ze in aanmerking kwamen voor intraveneuze trombolytische behandeling, regionale tracer opname werd bepaald voxel per voxel in de cortex van de getroffen hemisfeer, en het percentage verhouding tot het gemiddelde van de contralaterale hemisfeer werd gebruikt als een relatieve maatregel van perfusie. De drempel van kritische corticale hypoperfusie werd operationeel ingesteld op 50% H2O uptake.8 In een eerdere kwantitatieve CBF-PET studie van patiënten met een acute ischemische beroerte, werd dit perfusieniveau blijkt overeen te komen met corticale bloedstroom van <12 mL – 100 g-1 – min-1,9 die de algemeen aanvaarde drempel van kritische hypoperfusie vertegenwoordigt.1011 Postacquisitie coregistratie van PET-en CT-gegevens was niet mogelijk omdat de slice dikte van de routine CT-scans was te groot. Bijgevolg was de resolutie van de CT scans in de z-richting te laag in vergelijking met PET scans om een 3D volume reconstructie en 3D matching mogelijk te maken. Omdat we geen exacte anatomische begeleiding hadden, beoordeelden we de bloedstroom alleen in de cortex, niet in de subcorticale structuren. De corticale rand werd gedefinieerd op de PET scans. Omdat de binnenste grenzen nauwelijks konden worden afgebakend in de getroffen gebieden, werd de corticale rand eerst handmatig afgebakend onder visuele controle op de niet-aangetaste hemisfeer en vervolgens gespiegeld aan de kant van het infarct (figuur 1). Het volume van kritische corticale hypoperfusie werd vervolgens beoordeeld door het drempelwaarden (uptake <50%) de corticale rand. Volumes van hypoperfusie ≤1 cm3 werden genegeerd om de kans op het opnemen van technische artefacten te verminderen.

Statistieken

Het volume van kritisch hypoperfuserend corticaal weefsel werd vergeleken tussen de CT normaal en de CT abnormale groepen door Wilcoxon’s signed rank test. Na mediaan dichotomie van de volume-van-hypoperfusie waarden, werd Fisher’s exact 2-tailed test uitgevoerd om de associatie tussen de aanwezigheid van CT hypoattenuatie (normaal versus abnormaal) en de mate van corticale hypoperfusie (onder de mediaan waarde, klein, versus boven de mediaan waarde, groot) te analyseren. Om na te gaan of er kritische hypoperfusie was buiten de gehypoattenueerde gebieden, werden patiënten zonder corticale betrokkenheid op CT, namelijk die met hypoattenuatie beperkt tot de basale ganglia, afzonderlijk geanalyseerd.

Resultaten

Tweeëndertig patiënten (19 mannen, 13 vrouwen) van 48 tot 76 jaar oud (gemiddeld 65 jaar) werden opgenomen in onze studie (Tabel). CT werd uitgevoerd 20 tot 170 minuten (gemiddeld 94 minuten) na het begin van de symptomen, en PET 20 tot 120 minuten (gemiddeld 67 minuten) later. Kritieke corticale hypoperfusie van >1 cm3 was aanwezig bij 24 patiënten (75%) en röntgenologische hypoattenuatie bij 18 patiënten (56%): Bij 10 patiënten was de hypoattenuatie beperkt tot de basale ganglia (A); bij 3 patiënten werd extra hypoattenuatie gevonden in de cortex die <33% van het MCA-gebied bestreek (B); bij 2 patiënten die >33% van het MCA-gebied bestreken (D); en bij 3 patiënten was de hypoattenuatie beperkt tot de cortex (C). Twee van de patiënten met hypoattenuatie van de basale ganglia (groep 2A) vertoonden bijkomende corticale effacement. Patiënten met vroege CT hypoattenuatie (n=18) verschilden niet met betrekking tot leeftijd of interval tussen het begin van de symptomen en CT of PET onderzoek, respectievelijk, van die met normale initiële CT scans (n=14). Zij hadden echter hogere initiële NIHSS-scores (mediaan NIHSS 14 versus 9, P=0,01).

Infarcten die het gehele gebied van initiële hypoattenuatie bedekten ontwikkelden zich in alle patiënten met vroege CT-hypoattenuatie, maar ook in 7 van de 14 patiënten met normale initiële CT. Bij 1 van de 2 patiënten met corticale effacement veranderde dit gebied niet in een infarct (Figuur 2), en bij de andere patiënt wel (Figuur 3). Bij alle 18 patiënten met CT-hypoattenuatie werd kritisch gehypoperfundeerd corticaal weefsel gevonden op de PET, maar ook, bij 6 van 14 patiënten met normale CT-scan, was er kritieke corticale hypoperfusie van >1 cm3. Bij 7 van 24 patiënten met kritieke corticale hypoperfusie van >1 cm3 (patiënten 9, 10, 11, 15, 18, 19, en 20), ontwikkelde zich geen corticaal infarct; zij hadden allen trombolyse gekregen. Van de 8 patiënten zonder (≤1 cm3) kritieke corticale hypoperfusie, had niemand hypoattenuatie op CT, en slechts 1 (patiënt 3) ontwikkelde een corticaal infarct. Deze patiënt had geen trombolyse gekregen.

Het gemiddelde volume van kritisch gehypoperfuseerd weefsel verschilde significant (P=0,0001, Wilcoxon test) tussen de CT normaal (gemiddeld 13,9 cm3, range 0 tot 71 cm3) en de CT abnormaal (gemiddeld 116,3 cm3, range 4 tot 389 cm3) groepen. Na mediaan dichotomie van de volume-van-hypoperfusie waarden, onthulde Fisher’s exact 2-tailed test een nauwe associatie tussen de aanwezigheid van CT hypoattenuatie en de mate (klein versus groot) van corticale hypoperfusie (P<0.002).

In de afzonderlijke vergelijking tussen de 10 patiënten met zuivere basale ganglia hypoattenuatie en de groep zonder CT hypoattenuatie, werden vergelijkbare resultaten verkregen. Het volume van kritisch gehypoperfundeerd corticaal weefsel verschilde significant (P=0,0004) tussen de CT normaal (gemiddeld 13,9 cm3, range 0 tot 71 cm3) en de CT basale ganglia abnormaal (gemiddeld 139 cm3, range 4 tot 389 cm3) groepen. Er was ook een nauw verband tussen de aanwezigheid van basale ganglia CT-afwijkingen en de mate van corticale hypoperfusie (P<0,002).

Op de definitieve CT had de ischemische laesie zich uitgebreid van de basale ganglia naar de cortex bij 7 van deze 10 patiënten, bij 6 ondanks trombolytische behandeling.

Discussie

Het ideale diagnostische instrument voor de behandeling van acute ischemische beroerte moet niet-invasief zijn, informatie geven over de ernst en omvang van de hypoperfusie, en het aandeel van reeds onomkeerbaar beschadigd weefsel beoordelen.

Hypoattenuatie op CT die wijst op ischemisch oedeem12 was frequent (56%) en zeer voorspellend voor een definitief infarct in onze studie (positieve voorspellende waarde van 100%). Zelfs met een vroege trombolytische behandeling kon de ontwikkeling van een infarct niet worden voorkomen in gebieden met hypoattenuatie. Dit is in overeenstemming met de bevindingen van ECASS II, waarbij gehypoatueerd weefsel overging in necrose met een waarschijnlijkheid van 97% (95%, CI 95% tot 98%).13 De mate van hypoattenuatie op CT zou echter de mate van kritieke ischemie kunnen onderschatten, vooral op een vroeg tijdstip, omdat in dat stadium de toename van weefselwater nog te gering kan zijn om op CT zichtbaar te worden. Zoals aangetoond, hadden alle 10 patiënten met hypoattenuatie beperkt tot de basale ganglia ook kritische corticale hypoperfusie, en bij 7 van hen strekte de ischemische laesie zich uit van de basale ganglia tot de cortex. Ook bij 6 van de 14 patiënten zonder hypoattenuatie werd kritische corticale hypoperfusie gevonden; allen kregen trombolyse, en slechts bij 2 van hen ontstonden corticale infarcten. Daarom moeten patiënten met een normale CT niet a priori worden uitgesloten van agressieve therapie. Wegens het laat optreden van ischemisch oedeem zijn negatieve CT-bevindingen in dat vroege stadium (<3 uur) van beperkte voorspellende waarde.

Stromingsonderzoek kan informatie verschaffen over de ernst en omvang van hypoperfusie, maar niet over de integriteit van het weefsel. Veranderingen in de doorstroming zijn aanwezig bij het begin van de symptomen, maar de omvang ervan kan variëren in het dynamische proces van cerebrale ischemie. In de allereerste fase is het gebied van hypoperfusie gelijk aan het gebied van het weefsel dat risico loopt, en de beoordeling ervan kan nuttig zijn voor therapeutische beslissingen. Of hypoperfusie al dan niet tot necrose leidt, hangt niet alleen af van de ernst, maar ook van de duur van de hypoperfusie.14 Dit kan de beperkte voorspellende waarde verklaren van CBF-metingen alleen op slechts één tijdstip. Bij 17 van de 24 patiënten met kritieke corticale hypoperfusie ontstonden corticale infarcten, in de meeste gevallen ondanks trombolytische therapie. Alle 7 patiënten bij wie geen infarcten ontstonden, hadden trombolytische therapie gekregen. Dit is in overeenstemming met recent gepubliceerde bevindingen dat zelfs kritisch hypoperfuus weefsel kan worden gered door vroege reperfusie.15 De positief voorspellende waarde van vroege kritieke hypoperfusie kan niet worden afgeleid uit onze gegevens omdat de meeste patiënten werden behandeld met trombolyse. Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over het natuurlijke beloop van dergelijke patiënten. Echter, bij de 8 patiënten bij wie geen kritieke corticale hypoperfusie werd gevonden, was er geen hypoattenuatie op de CT, en ontwikkelde zich slechts bij 1 patiënt een corticaal infarct. Deze patiënt werd niet behandeld met trombolyse. Nogmaals, de spontane prognose van dergelijke patiënten blijft onbepaald.

De combinatie van CT- en flowmetingen in onze studie toonde aan dat vroege hypoattenuatie op CT niet alleen wijst op onomkeerbare weefselschade, maar ook indirecte informatie oplevert over de cerebrale perfusietoestand van de patiënt. De aanwezigheid van hypoattenuatie in dat vroege stadium, zoals in onze populatie binnen de eerste 3 uur na het begin van de symptomen, wijst op ernstige hypoperfusie in die gebieden. In het geval van hypoattenuatie van de basale ganglia zijn dergelijke bevindingen indicatief voor proximale MCA-occlusie.16 Bij deze patiënten worden niet alleen de basale ganglia maar ook, afhankelijk van de mate van collaterale doorstroming, grote delen van het corticale MCA-gebied bedreigd door ischemie. Deze patiënten kunnen worden beschouwd als risicopatiënten bij wie de ischemie reeds onomkeerbare schade in de basale ganglia heeft veroorzaakt, maar ook uitgebreide corticale gebieden in gevaar brengt die door vroege reperfusie zouden kunnen worden gered.15 Zij moeten dringend en onverwijld worden behandeld.

Parenchymale hypoattenuatie en corticale effacement die op zwelling van de hersenen wijzen, kunnen 2 verschillende entiteiten met verschillende prognostische betekenis vertegenwoordigen. Terwijl parenchymale hypoattenuatie in hoge mate voorspellend is voor irreversibele weefselschade, is het lot van gezwollen hersenweefsel onvoldoende geanalyseerd. Zoals blijkt uit de figuren 2 en 3, kunnen gebieden met focale zwelling worden gered van infarct (figuur 2), maar in andere gevallen kunnen zij onomkeerbaar beschadigd raken ondanks trombolytische therapie (figuur 3).

De belangrijkste beperking van de vroege CT-afwijkingen is hun subtiliteit, die evaluatie moeilijk maakt. Onlangs werd gemeld dat er een aanzienlijk gebrek aan overeenstemming is, zelfs onder ervaren clinici, in het herkennen en kwantificeren van vroege CT-afwijkingen.17 Onder de onderzoekers dienden de bevindingen van 1 neuroradioloog echter als de gouden standaard. Om de kwaliteit van de gouden standaard te beoordelen, evalueerden zij of de locatie van de CT-bevinding was opgenomen in de locatie van de laesie op 24 uur. De positief voorspellende waarde was 96% (95% CI, 92% tot 100%). Wij gebruikten ook de follow-up CT als een interne controle om de kwaliteit van de CT lezing te beoordelen. Alle hypodense gebieden bepaald door de neuroradioloog op de baseline CT werden infarcten op de follow-up scans (100% positief voorspellende waarde). Deze bevindingen impliceren dat de correcte evaluatie van vroege hypoattenuatie leerbaar is. Zoals aangetoond,18 helpt adequate training bij het verbeteren van de detectie van vroege infarctsymptomen en zou daarom vereist moeten zijn voor alle artsen die betrokken zijn bij de behandeling van acute beroertes. Deskundige CT-lezing, zoals aanbevolen door de AHA Stroke Council,19 is niet alleen belangrijk voor de identificatie van vroege infarcttekenen, maar ook voor betrouwbare detectie van bloedingen.20

Een beperking van onze studie is dat er een verschil van 1 uur was tussen CT-scans en PET-scans. Een dergelijk tijdsverschil is echter onvermijdelijk in vergelijkende studies, en alles werd in het werk gesteld om dit tijdsverschil zo kort mogelijk te houden. Het feit dat de trombolyse kort voor of tijdens de PET-scan werd gestart, mag de cerebrale bloedstroom niet hebben beïnvloed, omdat de rekanalisatie een tijdrovend proces is dat gewoonlijk ≈2 uur in beslag neemt, zelfs bij lokale trombolyse.21

In de toekomst kan de CT worden vervangen door nieuwe MRI-technologie.22 Gecombineerde diffusie- en perfusiegewogen beeldvorming zou onomkeerbare weefselschade kunnen schetsen en het bestaan van een penumbra kunnen suggereren.2324 Onlangs werd echter gemeld dat diffusieveranderingen aanwezig en ook omkeerbaar zijn bij patiënten met een transient ischemic attack.25 Daarom moet er meer fundamenteel en klinisch werk worden verricht voordat deze techniek betrouwbaar in de klinische routine kan worden gebruikt.2627 Bovendien zal deze geavanceerde en dure techniek in de nabije toekomst niet beschikbaar zijn in de meeste buurtziekenhuizen, waar momenteel de meerderheid van de patiënten met een beroerte wordt behandeld.

Concluderend blijkt uit onze waarnemingen dat subtiele CT-afwijkingen vaak worden aangetroffen bij patiënten die in aanmerking komen voor trombolyse binnen 3 uur na het optreden van de symptomen. Weefselhypoattenuatie, gedetecteerd door CT, wijst op onomkeerbare schade binnen dit gebied. PET toont aan dat CT alleen het ernstigst aangetaste deel weergeeft, d.w.z. het topje van de ijsberg, en de omvang van ischemisch aangetast maar potentieel te redden weefsel onderschat.

Footnotes