Van de componenten van de telomerase RNA-component (TERC) is het H/ACA-domein een van de belangrijkste. Dit H/ACA-domein is verantwoordelijk voor de maturatie en stabiliteit van TERC en daarmee van telomerase als geheel. Het zoogdier H/ACA ribonucleoproteïne bevat vier eiwitsubunits: dyskerine, Gar1, Nop10, en Nhp2. Mutaties in Nop10, Nhp2 en dyskerin1 blijken alle te leiden tot DKC-achtige verschijnselen.
X-gebondenEdit
De best gekarakteriseerde vorm van dyskeratosis congenita is een gevolg van een of meer mutaties in de lange arm van het X-chromosoom in het gen DKC1. Dit resulteert in de X-gebonden recessieve vorm van de ziekte waarin het belangrijkste eiwit dat is aangetast dyskerine is. Van de vijf mutaties die door Heiss en collega’s in Nature Genetics zijn beschreven, waren er vier enkel-nucleotide polymorfismen die alle resulteerden in de verandering van sterk geconserveerde aminozuren. Eén geval was een in-frame deletie die resulteerde in het verlies van een leucineresidu, ook geconserveerd bij zoogdieren. In drie van de gevallen worden de specifieke aminozuren (fenylalanine, proline, glycine) bij de mens op dezelfde locus gevonden als bij gist (S. Cerevisiae) en de bruine rat (R. Norvegicus). Dit bevestigt het behoud van de sequentie en het belang van dyskerine binnen de eukaryoten. De relevante aard van dyskerine in de meeste soorten is het katalyseren van de post-transcriptionele pseudouridylering van specifieke uridines in niet-coderende RNA’s, zoals ribosomaal RNA (rRNA). Van Cbf5, het gist-analogon van het menselijke dyskerine, is inderdaad bekend dat het betrokken is bij de verwerking en rijping van rRNA. Bij de mens kan deze rol aan dyskerine worden toegeschreven. De X-gebonden vorm van deze ziekte kan dus leiden tot specifieke problemen in verband met disfunctioneel RNA en misschien tot een ernstiger fenotype. Binnen de gewervelde dieren, in tegenstelling tot eencellige eukaryoten, is dyskerine een sleutelcomponent van de telomerase RNA component (TERC) in de vorm van het H/ACA motief. Deze X-gebonden variëteit vertoont, net als de Nop10- en Nhp2-mutaties, verkorte telomeren als gevolg van lagere TERC-concentraties.
Autosomaal dominantEdit
3 genen: TERC, TERT, TINF2Het bewijs voor het belang van het H/ACA-domein in menselijke telomerase is overvloedig. Tenminste één studie heeft aangetoond dat deze mutaties de telomerase activiteit beïnvloeden door een negatieve invloed op de pre-RNP assemblage en maturatie van menselijk telomerase RNA. Het is echter aannemelijk dat er mutaties bestaan die direct invloed hebben op de telomerase RNA componenten en die ook voortijdige veroudering of DKC-achtige verschijnselen zouden moeten veroorzaken. Er zijn inderdaad drie families met mutaties in het menselijke TERC gen bestudeerd met intrigerende resultaten. In twee van deze families waren twee familiespecifieke enkel-nucleotide polymorfismen aanwezig, terwijl in de andere familie een grootschalige deletie (821 basenparen DNA) op chromosoom 3 bleef bestaan, die 74 basen omvat die coderen voor een deel van het H/ACA-domein. Deze drie verschillende mutaties resulteren in een milde vorm van dyskeratose congenita die uniek een autosomaal dominant overervingspatroon volgt. Vroegtijdig grijs worden, vroegtijdig tandverlies, aanleg voor huidkanker en verkorting van de telomeerlengte blijven kenmerkend voor deze ziekte.
Autosomaal recessiefEdit
6 genen:Het ware fenotype van DKC individuen kan afhangen van welk eiwit een mutatie heeft opgelopen. Eén gedocumenteerde autosomaal recessieve mutatie in een familie die DKC draagt, is gevonden in Nop10. De mutatie is een verandering van base van cytosine naar thymine in een zeer geconserveerde regio van de Nop10 sequentie. Deze mutatie, op chromosoom 15, resulteert in een aminozuurverandering van arginine naar tryptofaan. Homozygoot recessieve personen vertonen de symptomen van dyskeratosis congenita in volle omvang. In vergelijking met leeftijdsgenoten van normale mensen hebben DKC-patiënten telomeren van een veel kortere lengte. Bovendien vertonen heterozygoten, die een normaal allel hebben en een allel dat voor de ziekte codeert, ook relatief kortere telomeren. Als oorzaak werd een verlaging van het TERC-niveau vastgesteld bij degenen met de Nop10-mutatie. Wanneer het TERC-niveau daalt, wordt verondersteld dat het telomeerbehoud, vooral in de ontwikkeling, daaronder lijdt. Dit zou leiden tot de beschreven telomeerverkorting.
Nhp2-mutaties zijn qua karakterisering vergelijkbaar met Nop10. Ook deze mutaties zijn autosomaal recessief, waarbij drie specifieke single-nucleotide polymorfismen worden herkend die resulteren in dyskeratosis congenita. Net als bij Nop10 hebben personen met deze Nhp2-mutaties ook een vermindering van de hoeveelheid telomerase RNA-component (TERC) die in de cel aanwezig is. Ook hier kan worden verondersteld dat een vermindering van TERC leidt tot een afwijkend telomeerbehoud en dus tot kortere telomeren. Degenen die homozygoot recessief zijn voor mutaties in Nhp2 vertonen inderdaad kortere telomeren in vergelijking met leeftijdsgenoten van normale mensen.