DISCUSSION
Onze eerdere bevinding van een hoge prevalentie van glutengevoeligheid bij patiënten met anders onverklaarde neurologische ziekten14 (met name ataxie en perifere neuropathie) leidde tot discussie over de vraag of neurologische ziekten geassocieerd zijn met, in plaats van een manifestatie van, gevoeligheid voor gluten. Het bewijs dat glutenataxie een manifestatie van glutengevoeligheid is, is nu aanzienlijk en analoog aan het voorbeeld van dermatitis herpetiformis, waaruit blijkt dat de darm bij deze ziekte niet de enige hoofdrolspeler is. Dermatitis herpetiformis kan het best worden omschreven als een glutengevoelige dermatopathie die door gluten wordt uitgelokt en in stand wordt gehouden en dus reageert op een glutenvrij dieet. De meerderheid, maar niet alle patiënten met dermatitis herpetiformis hebben een enteropathie op de twaalfvingerige darm, maar in tegenstelling tot coeliakie zijn gastro-intestinale symptomen zelden het presenterende kenmerk.
Neuropathologische gegevens van patiënten met glutenataxie bevestigen dat ontsteking een prominent kenmerk is in de pathogenese van deze aandoening, in overeenstemming met het model van een immuungemedieerde ziekte. De aanwezigheid van circulerende antigliadine antilichamen (die gluten ataxie definiëren) is geen aspecifieke bevinding, aangezien het gepaard gaat met een sterke HLA associatie vergelijkbaar met die gezien bij patiënten met coeliakie (DQ2).2
Verder overtuigend bewijs voor een immuun pathogenese komt uit onderzoek dat de aanwezigheid van circulerende Purkinje cel antilichamen in het serum van patiënten met gluten ataxie aantoont.15 Hetzelfde onderzoek heeft aangetoond dat antigliadine antilichamen kruisreageren met Purkinje cellen, wat suggereert dat gliadine eiwitten en Purkinje cellen gemeenschappelijke epitopen delen.
In dit artikel melden we verbetering in de ataxie geassocieerd met het volgen van een glutenvrij dieet. Dit bevestigt onze stelling dat gluten ataxie is een andere manifestatie van, en niet alleen een associatie met, gluten gevoeligheid. Bovendien suggereert het vinden van verbetering van de ataxie bij patiënten zonder een enteropathie dat andere orgaanspecifieke manifestaties kunnen worden uitgelokt en bestendigd door de inname van gluten in afwezigheid van een enteropathie.
De opzet van deze studie stelde aanzienlijke uitdagingen. Het begin van deze studie in 1996 volgde op de identificatie en beschrijving van gluten ataxie door onze groep.1 Op dat moment was de informatie over de prevalentie van deze aandoening beperkt. Bovendien was de prevalentie van een enteropathie onder patiënten met glutenataxie ook onduidelijk. Het willekeurig toewijzen van patiënten met glutenataxie aan wel of geen behandeling met een glutenvrij dieet zou de uitsluiting hebben vereist van patiënten met een enteropathie of die symptomen of pathologische aanwijzingen van een enteropathie hadden ontwikkeld tijdens het onderzoek. Bovendien zouden de patiënten, indien zij in de controlegroep werden ingedeeld, onvermijdelijk glutenrijke diëten (bijvoorbeeld brood en pasta) vermijden, ondanks andersluidend advies (niet-gepubliceerde opmerking). Hierdoor zouden mogelijke verschillen in reactie tussen de twee groepen nog verder worden afgezwakt. Op klinische gronden – zowel neurologisch als gastro-intestinaal – waren we niet in staat een onderscheid te maken tussen patiënten met glutenataxie met of zonder enteropathie, omdat de gastro-intestinale symptomen onopvallend waren. In overeenstemming met de voorkeur van de patiënt stelden wij daarom een pragmatische cohortstudie op, waarbij alle patiënten met glutenataxie een glutenvrij dieet werd aangeboden. Wij vergeleken de neurologische respons bij degenen die zich aan het dieet hielden met degenen die het dieet weigerden, en schatten de naleving van het dieet door middel van antigliadine antilichaamtiters.
Een dergelijke studieopzet kan worden geassocieerd met bias-bijvoorbeeld, patiënten kunnen meer geneigd zijn om van het dieet af te zien als zij geen onmiddellijke verbetering in hun symptomen zien. Wij hebben de patiënten er echter op gewezen dat de verbetering, als die al optreedt, waarschijnlijk traag zal zijn en enkele maanden zal duren. De groepen waren goed op elkaar afgestemd wat betreft de ernst en het type van het syptoom.
Een bijkomende bron van bias was dat één onderzoeker alle klinische beoordelingen uitvoerde en niet geblindeerd was voor de behandelingsstatus van de patiënten. Deze bias werd zoveel mogelijk geminimaliseerd door het gebruik van objectieve ataxieschalen en door blind te blijven voor de resultaten van antigliadine antilichaam schatting en baseline ataxie beoordelingsresultaten wanneer testen werden uitgevoerd na een jaar.
Neurofysiologische beoordeling van perifere zenuwfunctie bij patiënten met gluten ataxie en perifere neuropathie toonde ook verbetering, ter ondersteuning van onze bewering dat de verbetering in de groep die zich hield aan het glutenvrije dieet reëel was.16 De neuropathologische bevinding van het verlies van Purkinje cellen bij patiënten met gluten ataxie doet ons geloven dat interventie waarschijnlijk zou leiden tot stabilisatie in plaats van verbetering van de ataxie. Dat dit niet het geval was en dat de ataxie verbeterde in de behandelingsgroep is enigszins verrassend. De verbetering trad op ongeacht de duur van de ataxie, hoewel sommige patiënten met een kortere duur van ataxie terugkeerden naar normaliteit. De resultaten suggereren dat er vóór het verlies van Purkinjecellen een omkeerbaar proces is, dat misschien verband houdt met actieve ontsteking die cerebellaire disfunctie veroorzaakt. Een dergelijke ontsteking is beschreven bij necropsie bij patiënten met gluten ataxie.1 Dit is analoog aan andere inflammatoire cerebellaire aandoeningen zoals paraneoplastische cerebellaire degeneratie, waarbij verwijdering van de kanker kan leiden tot functieherstel, en postvirale cerebellitis, waarbij spontaan herstel de regel is.
Een van de patiënten met glutenataxie in de controlegroep die een normaal duodenaal biopt had, ontwikkelde vervolgens milde anemie en positieve serologie voor zowel antiendomysium als transglutaminase antilichamen, wat duidt op een enteropathie. Dit impliceert dat patiënten met glutenataxie zonder enteropathie heel goed latente coeliakie kunnen hebben.17 Een andere patiënt in de controlegroep, die al 22 jaar ataxie had, overleed onlangs aan een hooggradig lymfoom, een goed erkende complicatie van onbehandelde glutengevoelige enteropathie. Zijn biopsie van de twaalfvingerige darm vóór de inschrijving in de studie toonde geen bewijs van een enteropathie. Een derde patiënt in de controlegroep ontwikkelde cerebellaire atrofie binnen 15 maanden na het begin van zijn ataxie. Deze waarnemingen doen ernstige ethische vragen rijzen betreffende het randomiseren van patiënten met glutenataxie naar geen interventie.
Zowel gastro-enterologen als neurologen moeten zich bewust zijn van het spectrum van glutengevoeligheid met zijn vele uiteenlopende manifestaties.18 De onjuiste overtuiging dat glutengevoeligheid uitsluitend een darmziekte is, is nadelig voor patiënten met neurologische manifestaties, omdat de afwezigheid van symptomen of histologisch bewijs van enteropathie soms verhindert dat zij met een glutenvrij dieet worden behandeld. Men zou kunnen aanvoeren dat een dunne-darmbiopsie niet langer nodig is bij patiënten die zich presenteren met glutenataxie of dermatitis herpetiformis, aangezien een glutenvrij dieet moet worden aanbevolen ongeacht de toestand van de darm. Anderzijds, gezien de diversiteit van orgaanbetrokkenheid bij deze ziekte, kan nauwkeurige karakterisering van elke groep (met dunne darm biopsies) helpen bij het begrijpen van de pathofysiologie en de mate van overlap van gluten gerelateerde ziekten.
Conclusies
Glutenvrij dieet lijkt een effectieve behandeling te zijn voor gluten ataxie. Het is echter noodzakelijk dat nauwlettend wordt toegezien op het gebruik van antigliadine-antilichamen en diëtetische controle om strikte naleving van het dieet te waarborgen. Immuunbehandeling met immunosuppressiva en intraveneuze immunoglobulinen moet alleen worden overwogen als een strikt glutenvrij dieet gedurende ten minste een jaar geen verbetering van de ataxie heeft opgeleverd of als de ataxie snel progressief is. De diagnose van glutenataxie is van vitaal belang, omdat het een van de zeer weinige behandelbare oorzaken van sporadische ataxie is.