De term desmoplasie (van het Griekse woord desmos, vastbinden of in bedwang houden; en plasis, vorming), wordt al meer dan een eeuw door pathologen gebruikt in verwijzing naar de vorming van overmatig bindweefsel rond invasief carcinoom, voornamelijk maar niet uitsluitend van de borst (1). Desmoplastisch weefsel wordt gekenmerkt door veranderingen van het tumorstroma die kunnen gaan van een overvloed aan cellulaire elementen zoals fibroblasten, vasculaire cellen en immuuncellen met weinig extracellulaire matrix (ECM) tot de aanwezigheid van een overvloedig collageenrijk ECM met een minimum aan cellen, voornamelijk fibroblasten en myofibroblasten. Oorspronkelijk werd desmoplasie beschouwd als een verdichting van reeds bestaande collageenvezels, maar in feite is het het resultaat van een verhoogde synthese van ECM-eiwitten en collageen door stromale cellen zoals myofibroblasten (2). De aanwezigheid van desmoplasie in agressieve tumoren was contra-intuïtief, gezien het feit dat een dichte ECM een barrière vormt tegen kankerinvasie en metastasering. Het werd daarom beschouwd als een reactie van het gastheerweefsel tegen invasieve kankercellen, en dienovereenkomstig aangeduid als “desmoplastische reactie of reactie.”

Dit idee werd echter in twijfel getrokken aan het eind van de jaren 1980, toen de aanwezigheid van desmoplastisch weefsel in normale borsten merkbaar werd bij mammografie-onderzoeken uitgevoerd bij vrouwen die gescreend werden op het risico van borstkanker. Desmoplastisch weefsel werd radiografisch opgespoord als gebieden die dichter waren dan het vet en werden mammografische dichtheden genoemd (3-5). Hoge mammografische dichtheid is een van de sterkste risicofactoren voor de ontwikkeling van borstkanker en wordt in verband gebracht met veel voorkomende borstkanker vatbaarheidsvarianten (6).

De ontdekking dat desmoplastische laesies aanwezig kunnen zijn in afwezigheid van tumorcellen suggereert dat desmoplasie misschien niet – zoals aanvankelijk gedacht – een reactie is op invasieve kwaadaardige cellen, maar een reeds bestaande conditie die de ontwikkeling van een maligniteit bevordert. Er is echter geen solide verklaring die deze mogelijkheid ondersteunt.

In dit nummer van Cancer Discovery, geven DeFilippis en collega’s (7) enige aanwijzingen voor deze interessante vraag. Na het isoleren en vermeerderen van fibroblasten van ziektevrije borstbiopsies uitgevoerd bij vrouwen met lage (25%-50%) mammografische dichtheid en hoge (>75%) mammografische dichtheid, observeerden deze onderzoekers aanvankelijk dat wanneer deze cellen in vitro werden gekweekt in omstandigheden die adipocytische differentiatie bevorderden, fibroblasten van biopsies met hoge mammografische dichtheid aanzienlijk minder vet accumuleerden dan fibroblasten van biopsies met lage mammografische dichtheid. Deze waarneming bracht hen ertoe de expressie te onderzoeken van CD36 (ook bekend als vetzuur translocase), een membraaneiwit dat betrokken is bij het transport van lange-keten vetzuren (8). Niet onverwacht vonden zij een verminderde expressie van CD36 in fibroblasten van borstbiopten met hoge mammografische dichtheid. Veranderingen in het transport van lipiden waren echter niet de enige veranderingen die werden waargenomen in deze fibroblasten met een laag CD36 gehalte. Zij synthetiseerden een grotere hoeveelheid interstitieel collageen (type 1), fibronectine, en osteopontine. Interessant genoeg vonden zij dat fibroblasten geïsoleerd uit invasief kankerweefsel (carcinoom-geassocieerde fibroblasten) hetzelfde metabole fenotype hadden als fibroblasten geïsoleerd uit normale borst met hoge mammografische dichtheid, gekenmerkt door een lage expressie van CD36, een tekort aan vetaccumulatie, en een toename in ECM-synthese. Om de relevantie van deze in vitro waarnemingen voor borstkanker bij de mens te ondersteunen, hebben de auteurs 6 onafhankelijke openbare genexpressie datasets gedolven en vonden een daling in CD36 mRNA expressie in invasief ductaal carcinoom weefsel in vergelijking met normaal weefsel. De gegevens werden vervolgens bevestigd door een afname van de CD36 proteïne-expressie aan te tonen in biopsies van kankervrije borsten met hoge mammografische dichtheid en in tumordoorsneden van vrouwen met drievoudig-negatieve borstkanker. Belangrijk is dat zij vaststelden dat de onderdrukking van de CD36 expressie niet beperkt was tot fibroblasten, maar ook adipocyten, macrofagen en endotheelcellen omvatte. Correlatie betekent echter niet oorzaak-gevolg. Om dit aspect aan te pakken, gebruikten de auteurs verder “gain” en “loss of function” in gekweekte cellen en studies in CD36 KO muizen om aan te tonen dat dit ene genproduct adipogenese en ECM afzetting controleert en voldoende en noodzakelijk is om in de stroma van de borstklier de 2 fenotypische veranderingen te produceren die kenmerkend zijn voor mammografische dichtheid. Zij melden bijvoorbeeld een significante afname van vetophoping en toename van collageen en fibronectine depositie in de borstklieren van CD36 KO muizen in vergelijking met WT muizen.

Er zijn 2 nieuwe en intrigerende waarnemingen in dit artikel. Ten eerste is de observatie dat repressie van CD36 niet alleen werd gezien in het stroma grenzend aan en geassocieerd met een invasief ductaal carcinoom, maar ook in het stroma van borstweefsel met een hoog percentage van mammografische dichtheid in de afwezigheid van detecteerbare kwaadaardige cellen. Dit suggereert dat de ontwikkeling van een desmoplastisch stroma door onderdrukking van CD36 misschien geen reactieve reactie is op de aanwezigheid van tumorcellen, maar een verandering kan vertegenwoordigen die voorafgaat aan de ontwikkeling van een maligniteit. Het concept dat fenotypische veranderingen in de micro-omgeving genotypische veranderingen in kwaadaardige cellen kunnen beïnvloeden en zelfs overheersen werd voor het eerst voorgesteld door Weaver en Bissell (9) toen zij de omkering aantoonden van het kwaadaardige fenotype van menselijke borstkankercellen in 3-dimensionale cultuur en in vivo door integrine-blokkerende antilichamen. Dit concept werd later uitgebreid door Kaplan, Rafii, en Lyden (10), die aantoonden dat fenotypische veranderingen in de longen van muizen, gekenmerkt door een toename van fibronectine-afzetting en clustering van beenmerg-afgeleide cellen, voorafgaan aan en onmisbaar zijn voor de eerste stadia van metastase, in het proces van premetastatische niche-vorming. Hier brengen de auteurs het concept verder door gegevens te verstrekken die suggereren dat fenotypische veranderingen in de micro-omgeving kunnen voorafgaan aan maligne transformatie. De kritische vraag die echter nog steeds niet beantwoord is, is of dergelijke veranderingen actief betrokken zijn bij tumorinitiatie en -progressie. Er zijn aanwijzingen dat dit inderdaad het geval kan zijn. Andere onderzoekers hebben aangetoond dat transgene muizen die gevoelig zijn voor het ontwikkelen van borsttumoren (MMTV-PyMT), gekruist met muizen die collageen overexpresseren (Col1a1), een verhoogde incidentie van tumorvorming vertonen en agressievere tumoren ontwikkelen met verhoogde angiogenese en metastase (11) en dat muizen die een tekort vertonen in de synthese van adiponectine (Apn null) tumoren hebben die agressiever groeien (12). Of het verlies van CD36 expressie in muizen die gekruist zijn met transgene muizen die gevoelig zijn voor borstkanker een soortgelijk effect zal hebben is momenteel niet bekend. Het is ook niet bekend of CD36 KO muizen na verloop van tijd borsttumoren zouden ontwikkelen in afwezigheid van enige andere gebeurtenis.

Een tweede nieuwe bevinding in het rapport van DeFilippis en collega’s (7) is dat de repressie van CD36 in desmoplastisch weefsel niet beperkt was tot fibroblasten, maar ook werd waargenomen in andere stromale cellen van mesenchymale (adipocyten) en hematopoietische (endotheliale, macrofagen) oorsprong. Dit suggereert dat de oorsprong van deze repressieve gebeurtenis ligt in slecht gedifferentieerde of multipotente stamcellen die aanwezig zijn in het borstweefsel. Wat een dergelijke verandering in deze cellen teweegbrengt, kan op dit ogenblik alleen maar worden gespeculeerd.

Ten slotte doen de waarnemingen van DeFilippis en collega’s (7) interessante vragen rijzen over het mechanisme waardoor een desmoplastisch stroma de vorming van kanker zou bevorderen. De toename in collageen en fibronectine accumulatie is logisch in de context van het werk van Levental en Weaver en collega’s (13) die hebben aangetoond dat de aanwezigheid van een “stijve” collageen-rijke matrix signalen initieert via mechanosensoren die de expressie beïnvloeden van genen die betrokken zijn bij differentiatie en maligniteit. Het is ook consistent in de context van de premetastatische niche waarin is aangetoond dat de afzetting van fibronectine voorafgaat aan de homing van circulerende tumorcellen. De afname van de vetophoping kan echter contra-intuïtief zijn, gezien het recente bewijs dat adipocyten protumorigene activiteit kunnen hebben en dat zwaarlijvigheid een factor van slechte prognose bij kanker is (14). Dit aspect verdient nader onderzoek.

Het laatste aspect dat DeFilippis en collega’s (7) aan de orde stellen is de vraag of ons vermogen om CD36 in het borststroma te controleren en te herexpresseren het ontstaan van kanker zou kunnen voorkomen. We zouden ons kunnen voorstellen dat een dergelijk vermogen van voordeel zou zijn voor kankervrije vrouwen met een hoog percentage mammografische dichtheid. Zoals de auteurs aangeven, kan de expressie van CD36 worden verhoogd door middelen als aspirine, dexamethason, statines of het volledig humane anti-TNF-α antilichaam adalimumab in vitro en door tamoxifen in vivo. Het testen van één (of meerdere) van deze middelen in klinische studies zou interessant zijn, maar zou de identificatie vereisen van een middel zonder significante toxiciteit wanneer het jarenlang chronisch wordt toegediend, en de beschikbaarheid van een betrouwbaar model om een dergelijke hypothese in een preklinische setting te testen. CD36 KO muizen kunnen een dergelijk hulpmiddel verschaffen.

Samenvattend, het artikel van DeFilippis en collega’s (7) brengt het concept dat de micro-omgeving een dominante rol in kanker kan spelen op een hoger niveau door aan te tonen dat fenotypische veranderingen in meerdere stromale cellen onder één regulerend eiwit het verschijnen van tumorcellen kunnen voorafgaan. Het is duidelijk dat desmoplasie niet alleen een reactie is op de aanwezigheid van invasieve tumorcellen. Het creëert ook een niche voor kankercellen.

• Received July 20, 2012.
• Accepted July 20, 2012.

• ©2012 American Association for Cancer Research.