BIJWERKINGEN

De ernstigste bijwerkingen die zijn waargenomen in klinische DELZICOL-onderzoeken of met andere producten die tomesalamine bevatten of ermee gemetaboliseerd worden, zijn:

• Renale stoornis, inclusief nierfalen
• Acuut intolerantiesyndroom
• Hypersensitiviteitsreacties
• Hepatisch falen

De gegevens die in rubriek 6.1 zijn afkomstig van klinische proeven die zijn uitgevoerd met mesalamine tabletten met vertraagde afgifte. DELZICOL is bio-equivalent aan deze mesalamine tabletten met vertraagde afgifte.

Ervaring met klinische proeven

Omdat klinische proeven onder zeer uiteenlopende omstandigheden worden uitgevoerd, kunnen de percentages bijwerkingen die in de klinische proeven van een geneesmiddel zijn waargenomen, niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in de klinische proeven van een ander geneesmiddel en weerspiegelen deze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.

In totaal zijn mesalamine vertraagde afgifte 400 mg tabletten beoordeeld bij 2690 patiënten met colitis ulcerosa in gecontroleerde en open-label onderzoeken. De in de volgende paragrafen beschreven bijwerkingen kunnen zich voordoen ongeacht de duur van de behandeling en soortgelijke bijwerkingen zijn gemeld in kort- en langetermijnonderzoeken en in de periode na het in de handel brengen.

Klinische studies die het gebruik van mesalamine tabletten met vertraagde afgifte ondersteunen voor de behandeling van licht tot matig actieve colitis ulcerosa omvatten twee 6 weken durende, placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studies bij volwassenen met licht tot matig actieve colitis ulcerosa (studies 1 en 2),en één 6 weken durende, gerandomiseerde, dubbelblinde studie van 2 dosisniveaus bij kinderen met licht tot matig actieve colitis ulcerosa. Klinische studies ter ondersteuning van het gebruik van mesalamine tabletten met vertraagde afgifte bij het handhaven van de remissie van colitis ulcerosa omvatten een 6 maanden durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek en vier actief gecontroleerde onderzoeken naar het handhaven van de remissie waarbij mesalamine met vertraagde afgifte werd vergeleken met sulfasalazine. Mesalamine vertraagde afgifte tabletten zijn in deze gecontroleerde studies geëvalueerd bij 427 volwassenen en 82 kinderen met colitis ulcerosa.

Behandeling van matig tot matig actieve colitis ulcerosa bij volwassenen

In twee placebogecontroleerde klinische studies van 6 weken (studies 1 en 2) waaraan 245 patiënten deelnamen, van wie 155 werden gerandomiseerd naar mesalamine vertraagde afgifte tabletten , 3.2% van de met themesalamine vertraagde afgifte tabletten behandelde patiënten de therapie afbreken vanwege bijwerkingen, vergeleken met 2,2% van de met placebo behandelde patiënten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in studie 1 was 42 jaar en 48% van de patiënten was man. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in studie 2 was 42 jaar en 59% van de patiënten was man. Bijwerkingen die leidden tot het stoppen met mesalaminedelay-release tabletten waren (elk bij één patiënt): diarree en opvlamming van colitis; duizeligheid, misselijkheid, gewrichtspijn en hoofdpijn; huiduitslag, lethargie en constipatie; droge mond, malaise, ongemak in de onderrug, lichte desoriëntatie, lichte indigestie en kramp; hoofdpijn, misselijkheid, pijn, braken, spierkrampen, een verstopt hoofd, verstopte oren, en koorts.

Bijwerkingen bij patiënten die werden behandeld met mesalaminedelay-release-tabletten die in 6 weken durende, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken (studies 1 en 2) met een frequentie van ten minste 2% optraden en met een hogere frequentie dan placebo, staan vermeld in tabel 1 hieronder.

Tabel 1 : Bijwerkingen gemeld in twee placebogecontroleerde onderzoeken van zes weken (onderzoek 1 en 2) bij ten minste 2% van de patiënten in de groep mesalamine tabletten met vertraagde afgifte en in een hoger percentage dan placebo

Bijwerking	% van de patiënten met bijwerkingen
	mesalamine tabletten met vertraagde afgifte
(n.v.t.)tabletten met vertraagde afgifte (n = 152)	Placebo (n = 87)
Abuikpijn	18	14
Eructatie	16	15
Pijn	14	8
Rugpijn	7	5
Rash	6	3
Dyspepsie	6	1
Arthralgie	5	3
overgeven	5	2
constipatie	5	1
kroppijn	3	2
Koude rillingen	3	2
Perifeer oedeem	3	2
Myalgie	3	1
Zweten	3	1
Pruritus	3	0
Acne	2	1
Malaise	2	1
Arthritis	2	0

Behandeling van milde tot matig actieve colitis ulcerosa bij pediatrische patiënten van 5 tot 17 jaar oud

Een gerandomiseerde, dubbelblind onderzoek van 6 weken met 2 doseringsniveaus van mesalamine vertraagd vrijkomende 400 mg tabletten (studie 3) werd uitgevoerd bij 82 pediatrische patiënten van 5 tot 17 jaar met milde tot matig actieve colitis ulcerosa. Alle patiënten werden ingedeeld naar lichaamsgewichtcategorie (17 tot minder dan 33 kg, 33 tot minder dan 54 kg, en 54 tot 90 kg) en kregen willekeurig een lage dosis (1,2, 2,0, en 2,4 g/dag voor de respectieve lichaamsgewichtcategorie) of een hoge dosis (2,0, 3,6, en 4,8 g/dag).

De hoge dosis is geen goedgekeurde dosering omdat deze niet effectiever bleek te zijn dan de goedgekeurde dosis.

De duur van de blootstelling aan mesalamine bij de 82 patiënten in de studie varieerde van 12 tot 50 dagen (gemiddeld 40 dagen in elke dosisgroep).De meerderheid (88%) van de patiënten in elke groep werd langer dan 5 weken behandeld. Tabel 2 geeft een overzicht van de specifieke gemelde bijwerkingen (ARs).

Tabel 2: Gemelde bijwerkingen in één proef van zes weken (studie 3)week (studie 3) bij ten minste 5% van de patiënten in de groep met de lage dosis of de groep met de hoge dosis

Bijwerking Reactie	% van patiënten met bijwerkingen
	Lage dosis (n=41)	Hoge dosis (n=41)
Nasopharyngitis	15	12
Ulceratieve Colitis	12	5
hoofdpijn	10	5
buikpijn	10	2
Duizeligheid	7	2
Sinusitis	7	0
Rash	5	5
Cough	5	0
Diarree	5	0
vermoeidheid	2	10
Pyrexie	0	7
Verhoogd Lipase	0	5
Lage Dosis = mesalamine 400mg vertraagde-tablet met vertraagde afgifte 1.2 -2,4 g/dag; Hoge dosis = mesalamine 400mg tablet met vertraagde afgifte 2,0 – 4,8 g/dag.Dosering was afhankelijk van lichaamsgewicht. Bijwerkingen gemeld bij het telefonische follow-upbezoek van 1 week zijn inbegrepen

Twaalf procent van de patiënten in de lage-doseringsgroep en 5% van de patiënten in de hoge-doseringsgroep hadden ernstige bijwerkingen (AR’s).Colitis ulcerosa werd gemeld als een ernstige AR bij één proefpersoon in elke groep.Andere ernstige ARs bestonden uit sinusitis, buikpijn, verlaagde body massindex, adenovirusinfectie, bloederige diarree, scleroserende cholangitis, en pancreatitis bij telkens één proefpersoon in de lage dosisgroep en anemie en syncope bij telkens één proefpersoon in de hoge dosisgroep.

Even patiënten werden uit de studie teruggetrokken vanwege ARs: 5 (12%) in de lage-doseringsgroep (colitis ulcerosa, adenovirusinfectie, scleroserende cholangitis, pancreatitis) en 2 (5%) in de hoge-doseringsgroep (verhoogd amylase en verhoogd lipase, pijn in de bovenbuik).

In het algemeen waren de aard en de ernst van de reacties in de pediatrische populatie vergelijkbaar met die gerapporteerd in volwassen populaties van patiënten met colitis ulcerosa.

Behoud van remissie van colitis ulcerosa bij volwassenen

In een 6 maanden durende placebogecontroleerde onderhoudsstudie met 264 patiënten (Studie 4), waarvan er 177 gerandomiseerd waren naar mesalaminedelay-release tabletten, waren er zes (3,4%) van de patiënten die mesalaminedelay-release tabletten gebruikten.4%) van de patiënten die mesalaminedelay-release tabletten gebruikten de therapie afbreken vanwege bijwerkingen, vergeleken met vier (4,6%) van de patiënten die placebo gebruikten. De gemiddelde leeftijd van de patiënten in Study 4 was 42 jaar en 55% van de patiënten was man. Bijwerkingen die leidden tot terugtrekking uit de studie bij patiënten die mesalamine tabletten met vertraagde afgifte gebruikten waren (elk bij één patiënt): angst; hoofdpijn; pruritus; verminderd libido; reumatoïde artritis; en stomatitis en asthenie.

Naast de in tabel 1 vermelde reacties traden in studie 4 bij patiënten die mesalamine tabletten met vertraagde afgifte gebruikten de volgende bijwerkingen op met een frequentie van 2% of hoger: abdominale vergroting, gastro-enteritis, gastro-intestinale bloeding, infectie, gewrichtsaandoening, migraine, nervositeit, paresthesie, rectale aandoening, rectale bloeding, ontlastingstabnormaliteiten, tenesmus, urinefrequentie, vasodilatatie en gezichtsstabnormaliteiten.

Bij 3342 patiënten in ongecontroleerde klinische studies traden de volgende bijwerkingen op met een frequentie van 5% of hoger en leken in frequentie toe te nemen met toenemende dosis: asthenie, koorts, flussyndroom, pijn, buikpijn, rugpijn, flatulentie, gastro-intestinale bloedingen, artralgie, en rhinitis.

Ervaringen na het in de handel brengen

Naast de bijwerkingen die hierboven zijn gemeld in klinische onderzoeken met mesalamine tabletten met vertraagde afgifte, zijn de hieronder vermelde bijwerkingen vastgesteld tijdens het post-goedkeuringsgebruik van mesalamine tabletten met vertraagde afgifte en andere mesalamine-bevattende producten.Omdat deze reacties vrijwillig worden gemeld door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk om de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.

Lichaam als geheel: Nekpijn, gezichtsoedeem, oedeem, lupus-achtig syndroom, drugskoorts.

Cardiovasculair: Pericarditis, myocarditis.

Gastro-intestinaal: Anorexia, pancreatitis, gastritis, verhoogde eetlust, cholecystitis, droge mond, orale ulcera, geperforeerde peptische ulcera bloederige diarree.

Hematologic: Agranulocytose, aplastische anemie, trombocytopenie, eosinofilie, leukopenie, anemie, lymfadenopathie.

Musculoskeletaal: Jicht.

Nervosaal: Depressie, slaperigheid, emotionele labiliteit, hyperesthesie, duizeligheid, verwardheid, tremor, perifere neuropathie, transverse myelitis, Guillain-Barré-syndroom.

Renaal: Nierinsufficiëntie, interstitiële nefritis, minimale verandering nefropathie.

Respiratoir/Pulmonair: Eosinofiele pneumonie, interstitiële pneumonitis, astma exacerbatie, pleuritis.

Huid: Alopecia, psoriasis, pyoderma gangrenosus,droge huid, erythema nodosum, urticaria.

Speciale zintuigen: Oogpijn, smaak perversie, wazig zien, tinnitus.

Urogenitaal: Dysurie, urinaire urgentie, hematurie, epididymitis, menorragie, reversibele oligospermie.

Laboratoriumafwijkingen: Verhoogde AST (SGOT) ofALT (SGPT), verhoogde alkalische fosfatase, verhoogde GGT, verhoogde LDH, verhoogde bilirubine, verhoogde serumcreatinine en BUN.

Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Delzicol (Mesalamine Delayed-Release Capsules)