Betrouwbare bepaling van de International Normalized Ratio (INR) is verplicht voor de controle van orale anticoagulantiatherapie. De bepaling van de INR is gebaseerd op een kalibratiemodel dat door de WHO is aangenomen. In een recent artikel betoogt Attermann dat de onnauwkeurigheid van de INR te wijten is aan foutieve veronderstellingen van het kalibratiemodel . Men moet beseffen dat andere factoren de betrouwbaarheid van de INR waarschijnlijk veel meer beïnvloeden dan fouten in de gevestigde statistische methode (tabel 1). Wij willen hier ingaan op de argumenten van Attermann.

In het WHO-model, speelt de internationale gevoeligheidsindex (ISI) een centrale rol. De ISI van het eerste internationale referentiepreparaat (IRP) 67/40 is per definitie 1,0. Attermann betoogde dat de ISI van alle andere PT-systemen, met inbegrip van alle secundaire internationale standaarden, niet bekend zijn maar slechts worden geschat met een ingebouwde statistische fout. In de WHO-richtsnoeren wordt INR als volgt gedefinieerd: “Voor een gegeven plasma- of volbloedmonster van een patiënt die langdurig oraal anticoagulant wordt behandeld, een waarde berekend uit de protrombinetijdverhouding met behulp van een protrombinetijdsysteem met een bekende ISI volgens de formule INR = (PT/MNPT)ISI. Het woord “bekend” in deze definitie betekent niet dat er geen statistische onzekerheid is, maar verwijst naar het feit dat de schatting van de ISI bekend moet zijn om de INR te kunnen bepalen. Volgens deze definitie is er een intrinsieke onzekerheid in de INR. De INR is dus niet exact, maar een benadering die klinisch voldoende betrouwbaar is. Bovenstaande definitie van INR is identiek aan de definitie van Kirkwood .

Attermann betoogde dat de INR op een andere manier moet worden gedefinieerd, namelijk als de PT-verhouding die zou zijn verkregen als dezelfde plasma’s waren getest met het eerste IRP 67/40 met de handmatige kantelbuismethode. Attermanns alternatieve definitie van INR kan in de dagelijkse praktijk niet worden gebruikt omdat de eerste IRP 67/40 niet meer beschikbaar is. Bovendien moet men zich realiseren dat het eerste IRP 67/40 nooit is gebruikt om de optimale streefintensiteit van antistolling bij patiënten te vinden. Therapeutische bereiken zijn vastgesteld door klinische proeven met andere tromboplastinereagentia. Deze reagentia werden vervolgens aan de INR-schaal gekoppeld door een reeks ISI-kalibraties. Het belangrijkste doel van de INR-schaal is het vaststellen van therapeutische bereiken. Aangezien de therapeutische bereiken zijn vastgesteld met meerdere reagentia die verschillen van het eerste IRP 67/40, is het niet juist om de INR alleen te definiëren in termen van de PT-verhouding die met het eerste IRP 67/40 zou zijn verkregen. IRP 67/40 was vastgesteld als maatstaf om de verschillende reagentia in termen van ISI die in de klinische praktijk werden gebruikt, met elkaar te vergelijken.

In het kalibratiemodel van de WHO wordt aangenomen dat de verhouding van normalen dezelfde verhouding volgt als die van patiënten (d.w.z. samenvallende lijnen). In de praktijk is deze aanname niet altijd waar. De WHO-richtlijnen geven aan dat, als de afwijking van het model niet groter is dan 10% in het INR-bereik 2-4,5, de toewijzing van een ISI aanvaardbaar is. Multicenter studies hebben aangetoond dat de afwijking van het model niet in alle laboratoria voorkomt en niet in alle laboratoria even groot is. Het lijkt erop dat een afwijking van het model afhankelijk is van de plaatselijke omstandigheden of van de persoon die de handmatige stollingstijdbepalingen uitvoert. Er zijn aanwijzingen dat de aanname van samenvallende lijnen voor het huidige IRP in de meeste ijklaboratoria wel opgaat. De suggestie van Attermann om alle relaties tussen PT-systemen uitsluitend in termen van stollingstijden van patiënten te beschrijven, is dan ook ongerechtvaardigd en ongewenst en zou tot andere problemen leiden. Het eerste probleem is dat alle kalibratierelaties vanaf de huidige generatie referentietromboplastines moeten worden teruggerekend tot het IRP 67/40. Dit is niet een eenvoudige lineaire keten van ijkingen, maar er moet ook rekening worden gehouden met shunts. Zo is de ISI-kalibratie van rTF/95 het resultaat van gelijktijdige vergelijkingen met RBT/90, OBT/79, en BCT/253 . Indien de ISI-kalibratie zou worden vervangen door een kalibratie op basis van bloed van uitsluitend antistollingsgecontroleerde patiënten, is het niet duidelijk hoe de door een helling en een intercept beschreven relaties voor verschillende tromboplastineparen kunnen worden gecombineerd. Bovendien is de imprecisie van een helling die alleen op de stollingstijden van patiënten is gebaseerd, veel groter dan de imprecisie van een helling die op de stollingstijden van zowel patiënten als normalen is gebaseerd. De imprecisie van de berekende INR zou waarschijnlijk veel groter zijn wanneer deze gebaseerd is op relaties van alleen patiënten in plaats van op gecombineerde relaties van patiënten plus normalen. De vaststelling van standaardtromboplastines waarvoor de hypothese van samenvallende lijnen niet opgaat, moet worden vermeden, en dit is de praktijk geweest bij de recente keuze van de nieuwe opvolger van het IRP van de WHO. Erkend moet worden dat bij lokale ijking met gevriesdroogde plasma’s het percentage niet-coïncidente lijnen zeer hoog is wanneer de MNPT van verse plasma’s wordt gecombineerd met gevriesdroogde abnormale plasma’s . Dit is een speciaal geval dat kan worden verklaard door de verschillende aard van de twee soorten plasma’s en mag niet worden veralgemeend.

In het door Attermann voorgestelde uitgebreide kalibratiemodel wordt een onderscheid gemaakt tussen meetfouten en de “lineaire fout” of “vergelijkingsfout”. Wij zijn het ermee eens dat er ‘lineaire’ fouten zijn die het gevolg zijn van interactie tussen de factoren van de individuele patiënt en het PT-systeem. Wij zijn het er niet mee eens dat “onderschatting van de lineaire fout ertoe leidt dat de helling wordt overschat”. Overschatting van de helling door orthogonale regressie zou alleen optreden indien de vergelijkingsfout alleen met de Y-meting in verband zou worden gebracht. De vergelijkingsfout bij het relateren van met twee verschillende systemen gemeten protrombinetijden kan echter niet uitsluitend met een van beide systemen in verband worden gebracht. Met andere woorden, orthogonale regressie lijkt het beste model te zijn voor het schatten van de relatie tussen de log (PT) bepaald met twee systemen met vergelijkbare experimentele fout.

Voor de kalibratie van een secundaire standaard met behulp van individuele verse plasma- of bloedmonsters wordt aanbevolen patiëntenmonsters met INR-waarden in het bereik 1,5-4,5 te selecteren . Monsters met INR-waarden buiten het bereik van 1,5-4,5 moeten worden uitgesloten omdat deze waarschijnlijk afkomstig zijn van niet-gestabiliseerde patiënten, waardoor de onnauwkeurigheid van de ISI-kalibratie zou toenemen. Als de patiëntenmonsters worden geëvalueerd aan de hand van INRS, berekend uit metingen met het referentie-PT-systeem op de verticale as, liggen monsters met een hoge INR meestal boven de lijn en monsters met een lage INRS meestal onder de lijn. Alternatieve procedures voor het selecteren van patiëntenmonsters voor ISI-kalibratie moeten in toekomstige studies worden onderzocht.

Outlying datapunten worden gedefinieerd als punten op een relatief grote afstand van de orthogonale regressielijn, bv. op een afstand groter dan drie standaarddeviaties van de lijn. Sommige statistici verzetten zich tegen de uitsluiting van uitbijters wanneer er geen verklaring voor de uitbijter is. Wij zijn van mening dat grove uitbijters, zelfs als er geen verklaring voor is, moeten worden verwijderd. Bruto uitbijters kunnen het gevolg zijn van pre-analytische of schrijffouten en daardoor de relatie tussen PT-systemen vertekenen.

Samengevat leidt de door Attermann voorgestelde andere definitie van INR tot een ander kalibratiemodel en andere kalibratievergelijkingen. Wij hebben argumenten gegeven waarom de definitie van INR zoals vermeld in de WHO-richtlijnen realistischer is en daarom gehandhaafd moet blijven.