Als je de allerkleinste delen van een eiwit in kaart wilt brengen, heb je maar een paar opties: Je kunt miljoenen individuele eiwitmoleculen uitlijnen tot kristallen en ze analyseren met röntgenkristallografie. Of je kunt kopieën van het eiwit in een flits invriezen en ze bombarderen met elektronen, een methode met een lagere resolutie die cryo-elektronenmicroscopie (cryo-EM) wordt genoemd. Nu hebben wetenschappers voor het eerst de resolutie van cryo-EM aangescherpt tot op atomair niveau, waardoor ze de posities van individuele atomen in een verscheidenheid van eiwitten kunnen aanwijzen met een resolutie die die van röntgenkristallografie evenaart.

“Dit is gewoon verbazingwekkend,” zegt Melanie Ohi, een cryo-EM expert aan de Universiteit van Michigan, Ann Arbor. “Om dit niveau van detail te zien, het is gewoon prachtig.” Omdat de verhoogde resolutie precies laat zien hoe complexe cellulaire machines hun werk doen, moeten verbeteringen in cryo-EM talloze nieuwe inzichten in de biologie opleveren.

Om eiwitstructuren in kaart te brengen, gebruiken wetenschappers sinds het einde van de jaren vijftig röntgenkristallografie. Door gekristalliseerde eiwitten te bestoken met röntgenstralen en de manier te analyseren waarop de röntgenstralen afketsen, kunnen wetenschappers de waarschijnlijke samenstelling en vorm van een eiwit bepalen. Decennia van verbeteringen aan de röntgenstralenbundels, detectoren en computerkracht hebben de aanpak snel en nauwkeurig gemaakt. Maar de aanpak werkt niet goed wanneer eiwitten uitzonderlijk groot zijn, in complexen werken zoals het ribosoom, of niet gekristalliseerd kunnen worden, zoals het geval is met veel eiwitten die in celmembranen zitten.

In tegenstelling daarmee vuren onderzoekers met cryo-EM elektronen af op kopieën van bevroren eiwitten die niet gekristalliseerd hoeven te zijn; detectoren registreren de afbuigingen van de elektronen, en geavanceerde software voegt de beelden samen om de samenstelling en vorm van de eiwitten uit te werken. Onderzoekers in Japan hadden eerder aangetoond dat zij de resolutie konden beperken tot 1,54 angstrom – nog niet het punt waarop zij afzonderlijke atomen konden onderscheiden – in een darmproteïne genaamd apoferritine, dat ijzer bindt en opslaat. Nu, met behulp van verbeteringen in de elektronenbundeltechnologie, detectoren en software, hebben twee groepen onderzoekers – uit het Verenigd Koninkrijk en Duitsland – dat verkleind tot 1,25 angstroms of beter, scherp genoeg om de positie van individuele atomen uit te werken, melden ze vandaag in Nature.

De verbeterde resolutie zou een verschuiving naar cryo-EM kunnen versnellen die al aan de gang is onder structuurbiologen. Voorlopig werkt de techniek alleen met eiwitten die ongewoon stijf zijn. Vervolgens zullen onderzoekers ernaar streven om een vergelijkbare scherpe resolutie te bereiken met minder stijve, grote eiwitcomplexen, zoals het spliceosoom, een groot complex van eiwitten en RNA-moleculen dat “introns” uit RNA knipt dat is bestemd om te worden omgezet in eiwitten.